来那替尼、奈拉替尼加卡培他滨可以对CNS转移患者产生有意义的反应

2022年10月12日18:38:1547
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尽管人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌的靶向医治取得了重大进展,但晚后期疾病患病者中枢神经系统转移扩散的管理是一个越来越普遍的挑战。在过去十年中,少数 I 期和 II 期试验的结果报告了针对 HER2 阳性活动性 BCBM 患病者的口服生物利用度靶向医治方案,包括拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼/奈拉替尼和依维莫司。在这些试验中研究的研究药品的选择不仅基于 HER2 阳性疾病治疗效果的临床前和临床证据,还基于穿透血脑屏障的能力。其中两项研究是随机试验,一项是在英国接受拉帕替尼扩大使用计划医治的患病者的报告,其余的是非随机的单臂试验。除了 LANDSCAPE 试验,在该试验中,如果患病者之前接受过全脑放射性疗法或立体定向放射手术,则患病者的预处置阶段较低,并且被排除在外,总体而言,这些研究表明 CNS 客观缓解率 (ORR) 低于 40 % 和中位 PFS 不超过 6 个月。尽管它们初期的承诺,这些方案都没有显示出突破性的治疗效果结果,并且都与至少某种阶段的中度至重度毒性有关。

由 Freedman 等人报道的两个队列、II 期转化性乳腺癌研究联盟 (TBCRC) 022 研究在这篇社论的文章中,能够说是迄今为止报道的 HER2 阳性 BCBM 患病者的一些最值得注意的治疗效果结果。在他们的研究中,来那替尼/奈拉替尼联合卡培他滨的 CNS 客观缓解率为 49%(37 人中的 18 人),在未接受过拉帕替尼和卡培他滨医治的患病者(队列 A)和一小部分患病者(n = 12 ) 之前接触过拉帕替尼的人(队列 B)。这些结果尤其令人印象深刻,因为 92% 的患病者在接受局部医治(放射、外科手术或其组合)后大脑出现进展性疾病,尽管在该研究中只有 1/3 的患病者之前接受过不止一种化学疗法。转移扩散性环境中,只有 27% 的患病者曾经接受过 ado-trastuzumab emtansine。重要的,临床收益不是短暂的,大多数患病者开始至少六个周期的医治就证明了这一点。与大型辅助 ExteNET 研究相比,在该试验中,根据激素受体状态,来那替尼/奈拉替尼似乎没有任何不同的活性。尽管本研究的主要目的是评估该方案在 CNS 中的活性,但 A 组 29 名患病者中有 4 名患有颅外可测量疾病的患病者中有 4 名和 B 组 7 名患病者中有 3 名在 CNS 外实现了客观反应。

这项研究的一个独特之处是纳入了患有活动性软脑膜疾病的患病者。鉴于与软脑膜癌病相关的不良预后,大多数研究都排除了此类患病者。尽管样本量很小(n = 3),但一名患病者高达了部分 CNS 反应并继续接受了七个周期的医治,另一名患病者完成了三个周期的医治,疾病稳定,为潜在的活动提供了挑衅性的初期暗示。这种组合适用于这种预后不良的转移扩散性乳腺癌亚类。

尽管该方案的活性很突出,但毒性仍然是一个问题。请记住卡培他滨的剂量为 750 毫克/m2所有患病者都接受了洛哌丁胺预先防范性医治,29% 的患病者仍出现 3 级腹泻。此外,尽管东部肿瘤协作组的体能状态为 2 或更好的患病者有资格参加研究,但 90% 的研究参与者的体能状态为 0 或 1,表明基线时参与者的总体整体健康状况良好。尽管如此,仍有三分之一的患病者降低了来那替尼/奈拉替尼的剂量(未收集卡培他滨的剂量降低情况),队列 A 中 22% 的患病者因毒性提前终止研究,可能对该方案的临床治疗效果产生负面影响。作者恰当地指出,在使用该方案时,需要将来自评估怎样最佳地预先防范和控制这种不良反应的正在进行的研究的数据整合到临床实践中。此外,需要仔细选择患病者并就胃肠道毒性进行患病者教育。不幸运的是,该试验没有传达患病者报告的结果,特殊是考虑到在管理患有不治之症的患病者时优化生活质量至关重要。

尽管来自 TBCRC 022 的数据能够说是迄今为止对 HER2 阳性 BCBM 最有希望的一些数据,但使用来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨代替标准一线或二线全身医治的决定尚未得到 III 期证据的支持。当前的 ASCO 临床实践指导建议患病者接受曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和紫杉烷 (THP) 的一线医治,因为 CLEOPATRA 试验中该方案显示出显着的 PFS 和 OS 好处。此外,针对 HER2 阳性 BCBM 患病者的 ASCO 指导建议根据 HER2 阳性乳腺癌的算法选择全身医治,而不是根据是否存在脑转移扩散来选择医治方案。鉴于活动性、未经医治的脑转移扩散患病者被排除在 CLEOPATRA 之外,与 THP 方案相关的中位 OS 接近 5 年,这是迄今为止在 HER2 阳性晚后期疾病 III 期试验中报告的最长的,因此使该方案成为美国的黄金标准。将拉帕替尼与曲妥珠单抗进行对比的头对头研究希望拉帕替尼可以降低 CNS 转移扩散,但结果表明使用酪氨酸激酶抑制剂的结果较差。对比紫杉烷加拉帕替尼或曲妥珠单抗的一线 MA.31 研究表明,与基于拉帕替尼的医治相关的 PFS 较差,III 期 CEREBEL 试验表明,与曲妥珠单抗加卡培他滨相比,拉帕替尼加卡培他滨的 PFS 和 OS 更差,CNS 转移扩散率与首发部位相似。虽然 NEfERT-T 研究表明,一线来那替尼/奈拉替尼加紫杉醇与 CNS 进展事件发生率减少相关,但与曲妥珠单抗加紫杉醇相比,该方案未能证明 PFS 更优,因此不能推荐替代标准的一线医治方案。线 THP 方案。

尽管如此,新出现的现实世界数据表明,ASCO 指导并未得到普遍遵循。来自美国的 SystHERs 观察性登记研究结果表明,对大约 1,000 名新诊疗断定的 HER2 阳性转移扩散性乳腺癌患病者的医治模式和结果进行了跟踪,结果表明,脑转移扩散患病者不太常见首先接受标准医学护理医治。以曲妥珠单抗为基础的医治优于无脑转移扩散者。几乎四分之一的脑转移扩散患病者接受了基于拉帕替尼的一线医治,而没有脑转移扩散的患病者只有不到 3%。这表明中枢神经系统转移扩散的存在正在影响一些临床医生对全身医治的选择,尽管没有随机证据支持这种做法。

当谈到 HER2 阳性 BCBM 的最好管理时,许多问题都没有得到解答。例如,仍然缺乏前瞻性随机数据来表明积极的局部医治(外科手术/放射)是否能够改善患病者的预后,然后进行量身定制的全身医治,而不是从一开始就进行全身医治。随着积极的脑穿透靶向治疗方法的推出,这个问题将变得更加紧迫。此外,假设新的小分子 HER2 靶向药物物,如来那替尼/奈拉替尼和有前途的 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂 tucatinib获得 BCBM 的监管批准,鉴于拉帕替尼在这种情况下的广泛使用,将需要研究来详细确定它们在拉帕替尼预处置疾病中的活性。有趣的是,TBCRC 022 队列 B 中的 12 名患病者中有 4 名在接受过拉帕替尼医治后仍有 CNS 反应,尽管这些数据需要在更大的样本中进行确认。还需要随机研究来确定仅 CNS 转移扩散患病者的最好一线和二线医治,因为目前的医学护理标准(THP 继之 ado-trastuzumab emtansine)可能不是提供长期疾病的最有效方式控制那些没有颅外转移扩散的人。

尽管需要仔细管理不良反应,但 TBCRC 022 研究的治疗效果数据提供了证据,证明来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨能够对我们的 CNS 转移扩散患病者产生有意义的反应,并希望这种方案即使在软脑膜疾病和初期即使在拉帕替尼预处置的疾病中也有活性迹象。尽管这些 II 期数据并未解决许多关键的悬而未决的问题,但它们确实为我们提供了一线希望,让我们越来越接近成功控制一种可怕的疾病。

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