成功对抗肺癌十年!癌症治疗的接力赛,拉罗替尼一次吃几粒,每一棒都是关键

南亚先生 2021年10月23日10:40:12
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成功对抗肺癌十年!癌症治疗的接力赛,拉罗替尼一次吃几粒,每一棒都是关键 。
拉罗替尼广谱靶向药:拉罗替尼哪里有卖。成功对抗肺癌十年!癌症治疗的接力赛,拉罗替尼一次吃几粒,每一棒都是关键肺癌是每年导致患病者去世最多的癌病类别,而非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型,占到大约85%。而非小细胞肺癌的“危险”很大阶段上体现于它非常容易转移扩散。不论是转移扩散到周围淋巴结,还是肝、脑、骨等等部位,都会让治疗的难度直线上升。全身转移扩散的非小细胞肺癌被归为Ⅳ期,根据统计[1],Ⅳ期非小细胞肺癌患病者的中位生存时间仅约10个月,5年生存几率仅6%。患病者面对的,是无法忽略的治疗困境。但靶向治疗药物的发展,为晚后期和转移扩散的患病者们带来了全新的希望。在各类手段的“接力”之下,有报道的转移扩散性非小细胞肺癌患病者的最长生存时间,已经超越了10年!让我们一起来看看这个振奋人心的案例。
案例一[2]确诊时,这位女士60岁,作为癌病患病者仍然有一点偏年轻。她认为自己的疾病跟53岁开始5年的吸食烟草史有密不可分的关系,那时候她每天吸5~6支小雪茄,却没想到这些都成为了后来压垮她健康的“稻草”。2005年1月,60岁的她去医院看自己的慢性咳嗽,却诊疗断定了心包积液,以及Ⅳ期肺腺癌(cT4N1p成功对抗肺癌十年!癌症治疗的接力赛,拉罗替尼一次吃几粒,每一棒都是关键M1a)。从此,她开始了长达10年的抗癌史。让我们来简单分析一下这十年的抗癌历程。一线治疗,她接受了铂类双药化学疗法。治疗效果维持到了2006年11月,随后肿瘤又开始迅速地增大。新的活检结果显示,她存在EGFR外显子19 E746 A750缺失突变,因此接受了来那替尼(Neratinib)的治疗。这是一款泛HER抑制剂,对于HER1(也就是我们常说的EGFR)/HER2/HER4都有一定的抑制疗效。可惜对于这位患病者来说,来那替尼并没有发挥出理想的疗效。仅仅治疗了3个月,她就因为严重的药副作用而不得不更换下一线治疗。患病者接受了3个周期的培美曲塞治疗,疾病再次进展。其后,她参与了BMS-690514的临床实验。这是一款百时美施贵宝研发的多靶点药物,属于泛HER/VEGFR抑制剂,能够抑制EGFR、HER2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。时间段经历了一些药副作用,两次减少使用药剂量,但治疗效果持续了很长的时间。在BMS-690514治疗15个月后,医生认为患病者具备了接受减瘤外科手术的机遇——于是,患病者在保持临床缓解的状态下接受了外科手术治疗。由于她的疾病已经有了比较严重的转移扩散,外科手术切除不彻底,因此做完手术后仍维持了5个月的BMS-690514辅助治疗。患病者无癌生存了1年的时间。1年后重复查时,医生在她的肺实质当中发现了肿瘤病灶。此时,几款重要的第一代EGFR抑制剂已经得到了普及,患病者终于能够在重复发时的一线治疗当中尝试新方法。她尝试了1个月的吉非替尼治疗,不过疗效并不理想;后改用厄洛替尼治疗,疗效非常明显,保持了整整3年的临床缓解!2013年10月,患病者参加了奥希替尼的临床实验,治疗1年后,至2015年复诊时,患病者缓解情况仍然良好,日常活动正常。抗癌10年,她终于从癌病的“魔爪”之下“死里逃生”了。当然,医生也在报告中自豪地指出,这是目前有报道的、患病者生存时间最长的案例之一。
大数据统计的患病者中位生存时间不到1年,为何唯独这位患病者能够成功抗癌10年?显然,在她的整个治疗过程中,有3个要点是值得重视的。
第一,靶向治疗的优势有目共睹。患病者刚确诊的时候是2005年,发现EGFR突变时才2006年。FDA批准首款EGFR抑制剂吉非替尼是2003年,到EGFR抑制剂真正普及,就更晚了。患病者最初确诊时的一线化学疗法治疗效果维持了超过1年的时间,但后续也经历了多线治疗效果并不理想的治疗。直到参与靶向治疗药物的临床实验,不仅获得了很长时间的临床缓解,还争取到了接受减瘤外科手术的机遇。重复发后同理,第一代与第三代EGFR抑制剂的序贯治疗,真正为患病者带来了长期的无癌生存。
第二,抓住了宝贵的减瘤外科手术机遇。减瘤外科手术是减少患病者癌病负荷最直接、最有效的手段之一。在这个病例当中,患病者接受减瘤外科手术后最重要的一点是,她检查不到EGFR突变了!以现如今的治疗条件来说,当我们考虑治疗方法的时候,EGFR突变的存在意味着患病者能够使用EGFR抑制剂治疗,进而取得的生存时间可能会超越一部分其它突变(比如KRAS)的患病者。但单从癌病的角度来说,EGFR突变的存在,意味着患病者的疾病侵袭性更强、更容易转移扩散、恶性阶段更高。且当时的治疗条件,并不能让EGFR突变的患病者得到和现如今一样先进的治疗。减瘤外科手术的成功,确实有效地改善了患病者的预后。
第三,临床实验带来真正希望。不论是BMS-690514,还是奥希替尼(当时还处于Ⅰ期临床实验阶段,以代号AZD-9291称呼),都是患病者获得无癌生存、在与癌病的“对抗”中占得优势的决定性要素。在患病者接受治疗时,这两款药物都没有获得批准面市,是临床实验为她提供了接触并使用到这些关键性药物的机遇。合理地参与临床实验,能够为许多晚后期、耐受药物、难治的患病者觅得生机。
显然,只有在多方要素的共同支持之下,患病者才能取得抗癌10年这样难得的成果。

序贯治疗方法:抗癌“接力赛”,鸣枪起跑!

就像长途奔跑之后会疲惫、力竭一样,在应用单一种方法一段时间以后,癌病患病者也通常需要面对“耐受药物”的难题。这种时候,调整或改变方法,就成为了继续增加生存时间的唯一手段。如果将漫长的抗癌之路比作一场赛跑,那么每一款新药都是这场赛跑中的“接力手”。这些“接力手”们需要超越的“对手”,正是不断分裂、扩增着的癌细胞。治疗一类癌病,能够用的新药越多,超越癌病发展速度、让患病者获得无癌生存的希望自然也就越大。随着靶向治疗药物研发的深入,越来越多的靶向药物有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物,或针对前代药物的不足进行改进,或靶向前代药物的常见耐受药物突变靶点,对于耐受药物患病者治疗效果更佳。像上面的案例当中这样,一线又一线治疗“接力”、针对同一靶点的多代药物有序更替的治疗方法,在癌病治疗中同样被称为“序贯”治疗方法,是增加患病者生存时间的有效手段之一。
01//赛道1:EGFR的1+3:总生存58.0个月2022年WCLC大会上的报告指出,采用“1+3”模式治疗,即在接受一代EGFR-TKI耐受药物后继续使用三代药物治疗的患病者中,发生T790M突变的患病者中位总生存时间能够达到58.0个月;耐受药物突变型不明的患病者中位总生存时间为28.3个月,同样有所增加,但整体治疗效果比明确存在T790M突变的患病者差一些。第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进,从可逆的结合方法转换为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患病者中,发生T790M耐受药物突变的患病者中位总生存时间能够达到41.3个月。除此以外,第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐受药物的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐受药物后最常见的突变类别,约占20%~40%左右。针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中,由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性,并在动物试验中展现出了良好的治疗效果。目前TQB3804的Ⅰ期临床实验正在进行中,相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。
02//赛道2:ALK的1+2:半数患病者生存7年!克唑替尼(Crizotinib,Xalkori)是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物,其治疗ALK和ROS1突变型患病者的治疗效果非常出众,得到了广泛的认可,为最主要的一线治疗选择。一项发布于2022年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患病者的治疗结果。535例患病者首先接受克唑替尼治疗,其中282例患病者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼(Alectinib)治疗。结果显示,这535例患病者的中位总生存时间为53.4个月;但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患病者中位总生存时间能够达到88.4个月,即过半数的患病者总生存时间超过了7年!
03//ROS1的1+3:无进展生存33.6个月根据NCCN指导,ROS1阳性晚后期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐受药物后推荐序贯劳拉替尼(Lorlatinib,Lorbrena)治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物,在药理学研究中展现出了出色的入脑活性,对于克唑替尼耐受药物后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。采用序贯劳拉替尼的治疗方法,患病者的生存时间获益非常显著,中位无进展生存时间能够达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方法的获益计算在内,总的中位无进展生存时间能够长达33.6个月!
04//赛道4:NTRK的1+2:缓解率50%继上述几种药物组合之后,广谱恶性肿瘤药的重要靶点NTRK终于也等来了第二代的药物。第一代NTRK抑制剂,比如广为人知的拉罗替尼和恩曲替尼,在耐受药物后通常发生的耐受药物突变包括G595R(TRKA)、G623R (TRKC)和G667C(TRKA)等,第一代NTRK抑制剂对于这些突变的抑制疗效不佳。为了进一步改善患病者的生存情况,第二代NTRK抑制剂应运而生。第二代的药物在继承了第一代药物对NTRK1/2/3的超强抑制疗效的同时,对于耐受药物突变同样有效。目前,已经在初步的临床实验中展现出了一定治疗效果的第二代NTRK抑制剂包括LOXO-195和TPX-0005(Repotrectinib)等。根据2022年ESMO大会上公开的数据,在LOXO-195的Ⅰ期研究(NCT03215511)(过滤词)纳入31例患病者(7例少儿患病者和24例成人患病者),所有患病者均曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂的治疗。其结果显示,在29例病灶可评估的患病者中,整体缓解率达到了34%。TPX-0005则是一款多靶点的药物,临床前研究结果显示,其抗ROS1能力能够达到恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)的90倍以上,抗TRK能力能够达到拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)的100倍。在第1阶段的TRIDENT-1研究中,Repotrectinib治疗曾接受过前线NTRK抑制剂治疗的患病者整体缓解率为50%(3/6)。除这两款药物以外,还有多款第二代NTRK抑制剂正处于初步的临床实验阶段,如我国自主研发的AB-106等,有望为患病者带来更好的治疗效果。
05//赛道N:更多抗耐受药物突变新药问世,“个性化”序贯治疗未来可期尽管针对耐受药物突变研发新药是增加患病者生存时间最有效的方法,但以新药研发的周期长度,许多患病者很可能无法等到一款真正有效的新药问世。参与临床实验是解决这种“燃眉之急”的有效方法之一,但并不是唯一的方法。一项名为ORCHARD的临床实验,真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致。这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐受药物的患病者。研究中,所有受试的奥希替尼耐受药物患病者都会再次接受活检,并根据活检结果施与治疗。比如,一部分患病者耐受药物表现为MET扩增,那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib,Volitinib,一款国内产MET抑制剂)的治疗方法;一部分患病者发生了EGFR C797S突变,那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗;发生了RET融合突变的患病者,将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib,RETEVMO,LOXO-292)的治疗。在即将进行的第21届世界肺癌大会(WCLC)上,一项奥希替尼+沃利替尼治疗接受EGFR抑制剂后发生MET耐受药物突变患病者的试验公开了研究结果。其中,经过第三代EGFR抑制剂治疗的患病者亚组,整体缓解率为33%。

新药“接力手”,向癌病“宣战”!

肺癌领域的“大咖”,上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授曾经在与全球肿瘤医生网合作的直播当中说过:“现如今临床上的药物很多,因此各位患病者,或者家里有人患了肺癌的患病者亲属,千万不要失去抗癌的信心。“在过去的5到10年里,药物研发有了飞速的发展。大概在20年前,我们只能帮助患病者做到1年生存、2年生存,但现如今,患病者们已经能够做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。“这样的长存是伴随着新药研发一路走过来的。更多的新药,为患病者带来的就是更多的生存获益。说得通俗一些,一个药管一年,十个药就能管十年。“因此,我们希望大家能够踊跃地参与到新药临床实验之中来。在国家(过滤词)的指导下、在医科学伦理批准的情况下,规范地加入临床实验,能够为患病者带来显著的获益。”在这个医科学蓬勃发展的时代,有无数新药站上了这个全新的抗癌“赛场”,成为一棒又一棒的“接力手”,向癌病“宣战”。为了帮助患病者更好地了解新药临床实验、获得参与试验的机遇,基因药物汇为大家整理了当前正在免收费用招募各类癌病患病者的新药试验项目,为大家搭建了从患病者到研究者之间的桥梁。药物种类很多,不同种药物的招募要求也不同,大家能够先行咨询全球肿瘤医生网医科学部,后在医科学顾问的指导下选择适合自己的新药;或将病历资料及联系方法发送至招募中心邮箱,申请匹配并参与临床实验项目。
参考文献/文中案例及部分资料来源:[1] 1742例Ⅳ期非小细胞肺癌的预后分析[2] 10-year long-term survival of a metastatic EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patient
■ 本文由基因药物汇【微信号:yaodaoyaofang】医科学部Erica原创,未经允许请勿转载。*基因药物汇提醒:本文中涉及的药物及方法仍处于临床研究阶段,数据来源为已经发表的论文或会议摘要,仅供专业人士参考,不能作为真实世界应用疗效的保障。新药临床实验应在医生或专业人士的指导下进行,基因药物汇不建议患病者自行使用本文中涉及的任何一款药物。拉罗替尼(Larotrectinib),Loxo-101(Vitrakvi)的价格,疗效,副作用医讯汇总.有效对抗由单一罕见基因(NTRK)突变驱动的各种癌症.广谱靶向药拉罗替尼代购买网上药房。印度全球直邮药房:拉罗替尼招募。

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