2022 ASH 达人评 | 朱海燕专家教授:hyper CVAD协同ponatinib一线医治Ph ALL的最新消息

2022年3月28日10:15:1922
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2022 ASH 达人评 | 朱海燕专家教授:hyper CVAD协同ponatinib一线医治Ph ALL的最新消息 。
摘 要:普纳替尼适用范围。第六1届英国血夜学好(ASH)企业年会全世界行业已经有多个BCR-ABL酪氨酸激酶缓聚剂得到准许投入市场,但用药治疗后持续有承受药品基因突变的发生,在其中T315I基因突变是最重要的基因突变之一,引起的承受病理性也是难以克服。ponatinib是现阶段FDA准许的唯一合理对于T315I基因突变的药品,在我国也早已得到准许临床试验。2022年第六2届英国血夜学好(ASH)年大会上,MD德克尔癌症核心再一次升级了Hyper-CVAD协同ponatinib一线医治费城染色体呈阳性亚急性中性粒细胞败血症的长时间随诊数据信息。医脉通邀约中国解放军总院的朱海燕专家教授给各位详细介绍此系列产品科学研究結果,并对于此事科学研究开展评价。朱海燕 专家教授医科学研究博士研究生,硕导,副教授职称中国解放军总院(301医院)副高职称《中国医科学前沿杂志(电子版)》编委会选题背景Ponatinib(普纳替尼)是一种强力的第三代BCR-ABL缓聚剂,可有效的阻碍ABL1遗传基因的T315I基因突变,该基因突变是前几代BCR-ABL酪氨酸激酶缓聚剂(TKI)的普遍承受药品体制之一。有分析表明,有机化学治疗法协同ponatinib可高效医治成年人费城染色体呈阳性亚急性中性粒细胞败血症(Ph ALL),但其长期性安全性特点和回复的持续性还不确立。研究思路新诊治判断、以往接纳有机化学治疗法±TKIs≤两个治疗过程的Ph ALL成年人病患者列入科学研究。病患者每二十一天接受hyper-CVAD与大使用量甲氨蝶呤/阿糖胞苷更替医治共八个周期时间。ponatinib在第一周期时间的前14天及其他周期时间中持续每日给与45mg。CD20表述≥20%的病患者在前4个周期时间给与利妥昔单抗医治,与此同时接纳12剂的事先预防性鞘内有机化学治疗法,甲氨蝶呤和阿糖胞苷更替应用。放任不管(CR)病患者接纳ponatinib每天一次协同长春新碱/强的松每月一次保持医治2年,条件随机场ponatinib单药长期性医治。因为长期性应用高使用量ponatinib的毛细血管毒副作用,入组37例病患者后对办法实现了改动:第2周期时间时ponatinib减药至30mg,并在得到彻底分子结构学减轻(CMR)后进一步降低至15mg。科学研究的首要终端为无(过虑词)存活時间(EFS),主次终点站包含减轻率、总存活(OS)和安全防护特点。科学研究結果86例病患者的基准线特点见表1。负相关岁数为46岁(范畴21-80)。20例病患者(23%)年纪≥60岁。39例病患者(45%)基准线时最少有一个心脑血管病风险因素(血压高、糖尿病患者、高脂血症、冠脉病症和/或颈静脉血管病症)。68例有活跃性病症的病患者做到了CR。3个月的CMR率是74%,总CMR率是84%。沒有初期过世病患者。18例病患者(21%)在初次减轻时接纳了干细胞移殖(HSCT)。负相关随诊43个月(范畴2-9两个月),61例病患者(71%)仍处在减轻情况。三年CR率、EFS率和OS率各自为84%、70%和78%,预估5年CR率、EFS率和OS率各自为84%、68%和73%(图1A -B)。11例病患者(13%)在中国位减轻20个月后反复发(范畴5-64个月)。6例病患者反复发时应用别的TKI,2例病患者未应用TKI,3例病患者应用ponatinib。在应用ponatinib的3例反复发病患者中,2例病患者发觉E255K ABL1蛋白激酶结构域基因突变,1例病患者未发觉基因突变。6个月的界标剖析表明,在初次减轻期未开展HSCT的病患者中,OS有提升发展趋势。接纳HSCT的病患者三年OS为66% (n=18),未接纳HSCT的病患者三年OS为90% (n=57)(P = 0.07)。该医治整体耐受力优良,大部分欠佳(过虑词)为1-2级。整体上,因欠佳(过虑词)造成 37%的病患者ponatinib必须减药,最普遍的基本原理包含疹子(n=7)、肝功能异常(n=5)、慢性胰腺炎(n=3)、下肢静脉血栓产生(n=2)和血小板低症(n=2)。9例病患者(10%)在CR时产生过世。改变方法前,有2例与ponatinib有关的心肌梗塞造成 命亡(过虑词),在应用ponatinib降低使用量方式后,无ponatinib有关过世(过虑词)产生。结果在初治Ph ALL的病患者中,hyper-CVAD 协同ponatinib可让病患者造成长久的减轻,CMR率是84%,预估5年OS率是73%。在初次减轻时未开展HSCT的病患者中,三年OS率是90%。将合理的药物如blinatumomab添加一线治疗方法,是不是可以降低有机化学治疗法,与此同时提升减轻深层和不用HSCT就可以痊愈Ph ALL的病患者占比,有待进一步科学研究。权威专家评价费城染色体(philadelphia chromosome,Ph)是成年人亚急性中性粒细胞败血症(acute lymphoblastic leukemia,ALL)最普遍的染色体变异,显带剖析为t(9;22)(q34;q11),9号性染色体挖机加长臂上的原癌基因C-ABL染色体易位至21号性染色体挖机加长臂的断裂点簇集区(BCR)产生BCR-ABL融合基因。Ph ALL有主要复发性高、没病存活时间较短、愈后差等特点。异遗传基因干细胞移殖(allo-HSCT)一直被觉得是痊愈Ph ALL的唯一方法。伴随着靶向治疗BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶缓聚剂(TKI)的发生,Ph ALL病患者治疗效果及愈后获得明显提升。第一代TKI伊马替尼、第二代TKI克劳迪亚替尼、达沙替尼、博舒替尼及其三代TKIponatinib相继问世。虽然TKI协同有机化学治疗法在医治反映层面获得了明显治疗效果,但经常的反复发、承受药品依然是现在面对的一项挑戰。ponatinib是一种强力、内服、多靶向治疗酪氨酸激酶缓聚剂,在抑止ABL层面的效果是伊马替尼的520倍,还能抑制包含对第一、二代TKI失效的T315I基因突变,现阶段准许用以二代TKI 医治不成功或是带上T315I基因突变的CML或Ph ALL病患者。自2015年,得克萨斯州高校MD德克尔癌症核心对hyper-CVAD协同ponatinib一线医治Ph ALL开展了专题报道。2015年Jabbour E[1]初次报导了一项单核心2期双臂创新性临床实验,37例Ph ALL病患者接纳Hyper-CVAD协同ponatinib一线医治,病患者每二十一天接受hyper-CVAD与大使用量甲氨蝶呤/阿糖胞苷更替医治共八个周期时间,ponatinib在第一周期时间的前14天及其他周期时间中每日给与45mg。CD20表述≥20%的病患者在前4个周期时间给与利妥昔单抗医治。放任不管(CR)病患者接纳ponatinib每天一次协同长春新碱/强的松每月一次保持医治2年,条件随机场ponatinib单药长期性医治。负相关随诊二十六个月,2年EFS率是81%,3-四级副作用包含感柒(54%)、谷丙转氨酶升高(38%)、静脉血栓(过虑词)(8%)、心肌梗塞(8%)、血压高(16%)、疹子(22%)、慢性胰腺炎(16%)。2例病患者丧生于医治相关联性心梗,1例病患者丧生于败血病有关心梗。1例病患者丧生于流血、1例病患者丧生于感柒,这三例均与医治不相干。2022年Jabbour E[2]升级了此项临床试验的数据信息,76例新诊治判断的Ph ALL病患者接受hyper-CVAD协同ponatinib做为一线医治,方式同前,但因早期科学研究中远期应用高使用量ponatinib的毛细血管毒副作用对办法实现了改动:第2周期时间时ponatinib减药至30mg,并在得到彻底分子结构学减轻(CMR)后进一步降低至15mg。数据显示,负相关随诊36个月,三年的EFS率是70%,三年OS率76%。最普遍的3级或四级欠佳(过虑词)为感柒(86%)、羟基迁移蔓延酶升高(32%)、总胆红素升高(17%),慢性胰腺炎(17%)、血压高(16%)、流血(13%)和疹子(12%)。6例病患者在进行诊治全过程中过世,在其中3例丧生于感柒,1例丧生于流血,2例丧生于与初期应用ponatinib有关的心肌梗塞,自ponatinib应用药方式调节后未再发生过世实例。2022年ASH大会中再度升级了该临床实验的长时间随诊数据信息,86例新诊治判断的Ph ALL病患者入组,方式同前,总CMR率是84%。负相关随诊43个月,三年CR率、EFS率和OS率各自为84%、70%和78%。预估5年CR率、EFS率和OS率各自为84%、68%和73%。18例接纳HSCT的病患者3年OS为66% (n=18),未接纳HSCT的病患者3年OS为90% (n=57)(P= 0.07)。因欠佳(过虑词)造成 37%的病患者ponatinib必须减药,最普遍的基本原理包含疹子(n=7)、肝功能异常(n=5)、慢性胰腺炎(n=3)、下肢静脉血栓产生(n=2)和血小板低症(n=2)。9例病患者(10%)在CR时产生过世。改变方法前,有2例与ponatinib有关心肌梗塞造成 命亡(过虑词),在应用ponatinib降低使用量方式后,无ponatinib有关过世(过虑词)产生。该临床试验的长时间随诊数据信息展示了hyper-CVAD协同ponatinib一线医治初治Ph ALL的长久实效性及安全性特点,提升了ponatinib协同有机化学治疗法在Ph ALL一线医治中的影响力。特别是在在初次减轻时未开展HSCT的病患者中3年OS率是90%,显著高过接纳HSCT的3年OS率66%。这一数据信息摇摆不定了异遗传基因HSCT在医治Ph ALL中的影响力,hyper-CVAD协同ponatinib是不是确实可以取代HSCT提升放任不管深层和占比,有待3期临床试验科学研究进一步确认。该临床实验的另一个奉献是明确了ponatinib的使用量下降方式及长期性保持的可靠而且有功效使用量,这一服食方式显著降低了药品有关心血管副作用,即保障了应用药的实效性,又提升了安全性特点。论文参考文献:[1]Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015. 16(15): 1547-1555.[2]Jabbour E, Short NJ, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-ositive acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2018. 5(12): e618-e627.[3]Short NJ, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Hyper-CVAD Plus Ponatinib As Frontline Therapy for Adults with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. 2019 ASH abstract 283.药道全世界,助推性命。印度的全世界海淘药店:孟加拉国珠穆朗玛峰普纳替尼。

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