恶性肿瘤静电场医治及毛细血管缓聚剂协同Stupp医治新确诊胶原纤维母细胞瘤实效性及安全的网状结构Meta剖析 。
摘 要：替莫唑胺功效。
引入文中: 苏轼, 左正瑶, 李梅, 等. 恶性肿瘤静电场医治及毛细血管缓聚剂协同Stupp医治新诊治判断胶原纤维母细胞瘤实效性及安全性特点的网状结构Meta剖析 [J] . 我国全科医师医科学研究, 2021, 24(29) : 3751-3756. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.214.胶原纤维母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种始于神经系统胶原纤维干细胞美容或祖细胞的继发性恶变脑癌，病理学内以毛细血管增长和萎缩为首要特点。虽然根据手术摘除、放射性物质治疗法和有机化学治疗法，可让新诊治判断GBM病患者有一定的获利，但鉴于其相对高度侵蚀性和增殖性难以避免地造成 了病症进度[1，2，3，4]。近些年，毛细血管缓聚剂协同Stupp提升了病患者获利，在其中毛细血管缓聚剂以贝伐珠单
抗和西仑吉肽极具象征性[2，3，4]。但毛细血管缓聚剂的毒素功效也增多了欠佳(过虑词)发病率，使全身上下有机化学治疗法的获利受限制[5，6]。但是，恶性肿瘤静电场医治（TTFields）这类新型的根据生物电流功效的物理疗法方式好像为GBM病患者给予了新的诊治挑选。临床前研究证实，TTFields协同替莫唑胺（TTFields TMZ）可以改进病患者的愈后[7，8，9，10，11，12]。且2011年英国食品类药品监督管理局（FDA）准许癌症治疗行业机器设备—Optune医治反复发GBM，接着2015年FDA又准许TTFields用以医治新诊治判断GBM[10]。虽然毛细血管缓聚剂和TTFields均改进了新诊治判断GBM病患者的愈后，但这2种办法中间都还没形象化的较为。TTFields方式是不是好于毛细血管缓聚剂医治尚未可知。网状结构Meta剖析是传统式Meta剖析的拓展，根据一个一同对照实验作公路桥梁，与其它办法开展间接性较为。故本科学研究致力于选用网状结构Meta剖析评定TTFields、贝伐珠单抗及西仑吉肽协同Stupp医治新诊治判断GBM病患者的有效和安全防护特点，与此同时剖析TTFields是不是好于别的二种毛细血管缓聚剂方式。1 材料与方式1.1 参考文献列入及清除规范本科学研究列入、清除规范根据PICO对策（P为病患者，I为干涉对策，C为较为，O为结果）。列入规范：（1）病患者：年纪>18岁，并历经病理检查确认的新诊治判断GBM病患者，karnofsky情况≥50分。（2）实验组治疗方法为贝伐珠单抗、西仑吉肽、TTFields协同别的治疗方法，对照实验治疗方法为Stupp：替莫唑胺（TMZ）75 mg/m2，数最多49 d，与此同时随着放射性物质治疗法（每星期持续放射性物质治疗法5 d，2 Gy/d，总使用量为60 Gy）和TMZ保持医治（150~200 mg/m2，28 d为1个周期时间，每周期时间持续医治5 d，共6个周期时间）。（3）文献研究类型为随机对照实验（RCT），样本数>30例，而且为该【微信号码：yaodaoyaofang】发布的近期科学研究。（4）结果指标值：初始参考文献中包括以下指标值信息内容：总存活時间（overall survival，OS）、无进度存活時间（progression-free survival，PFS）及欠佳(过虑词)产生状况等。清除规范：（1）研究对象为GBM之外的别的原发性或迁移扩散性恶性肿瘤病患者、孕期女性或哺乳期间女性；身患比较严重血夜、心血管、吸气、肝部、肾脏功能、别的脑部病症以及他全身性疾病史的病患者；对放射性物质治疗法及有机化学治疗法药品比较严重皮肤过敏的病患者。（2）数据信息不全的参考文献。1.2 检索策略全方位查找PubMed、The Cochrane Library、EMBase、OVID数据库查询，查找時间为2004-01-01至2020-01-01。检索式：（glioblastoma OR Malignant Glioma OR glioma OR glioblastoma multiforme）AND（targeted therapy OR immunotherapy OR bevacizumab OR cliengitide OR Tumor-Treating Fields OR TTFields）AND（Temozolomide OR TMZ OR Temodal OR Temodar）AND（drug therapy OR chemotherapy）AND（radiotherapy OR Radiation Therapy OR Radiation Treatment）AND（random OR randomized controlled trial OR nonrandom OR nonrandomized controlled trial），各关键字应用MeSH开展主题内容标准及拓展。人力检索期刊、论文参考文献及其大会论文摘要。1.3 参考文献挑选与品质评定由两位接纳过专业培训的审查者，依照检索策略及列入、清除规范单独查找参考文献，挑选文献资料結果，阅读全文并选用Cochrane品质评价方法对列入参考文献开展品质评定。若俩位审查者不可以达成一致，则与第三方商议处理。1.4 数据信息获取阅读文章参考文献全篇，选用Excel手机软件创建数据信息获取表，获取第一【微信号码：yaodaoyaofang】、我国、发布年代、列入病患者样本数、年纪、治疗方法及结果指标值（关键结果指标值：OS；主次结果指标值：PFS、欠佳(过虑词)产生状况）等信息内容，参考文献中实验组若包括多种多样治疗方法则独立获取每一种治疗方法开展剖析。1.5 统计学方法选用RevMan 5.3和Stata 13.1统计分析软件开展网状结构Meta剖析。剖析列入分析的异质性，若P<0.1且I2>25%，可推断結果存有应用统计学异质性，选用任意效用实体模型实现剖析，并根据敏感性分析，找寻异质性来源于，以解决其危害；若P≥0.1且I2≤25%，则觉得异质性较小，选用固定效应实体模型实现剖析。以P<0.05为差别有统计学意义。2 結果2.1 文献资料結果共查找参考文献702篇（693篇来源于数据库查询，9篇来源于人力查找），阅读文章摘引及引言清除参考文献639篇，剩下63篇。阅读文章参考文献全篇，清除不符列入规范、合乎清除规范及其数据库查询反复参考文献56篇，最终列入参考文献7篇[11，12，13，14，15，16，17，18]，见图1。本科学研究列入的7篇参考文献中，一个三臂实验被分做2个双臂实验独立剖析。本科学研究包含7种不一样的治疗方法〔TTFields Stupp、贝伐珠单抗协同替莫唑胺（Bev Stupp）、贝伐珠单抗协同伊立替康（Bev Iri）、贝伐珠单抗协同伊立替康再协同替莫唑胺（Bev Iri Stupp）、西仑吉肽协同替莫唑胺（Cilengitide 2次/周 Stupp）、西仑吉肽协同替莫唑胺（Cilengitide 5次/周 Stupp）和替莫唑胺（Stupp）〕，实验组和对照实验样本数各自是1 859例和1 566例，见表1。图1 参考文献挑选流程表Figure 1 Flow chart for screening studies表1 列入参考文献基本资料Table 1 Basic information of literature included2.2 列入参考文献品质点评列入的7篇参考文献均选用随机分组的方式，在其中仅2篇参考文献选用了盲法，其他均为对外开放实验。列入参考文献均数据信息齐备，具备较高品质，其分析效果具备一定的象征性，见表2。表2 列入参考文献品质点评Table 2 Quality assessment of literature included2.3 异质性剖析本探讨剖析了6个月OS的异质性，I2=0，P=0.46，提醒科学研究间应用统计学异质性较小，见图2。图2 新诊治判断GBM病患者6个月总存活时长的森林图Figure 2 Forest plot of 6-month overall survival rates of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma2.4 一致性剖析在本探讨解析中，并沒有立即和间接性的信息合拼，故无需开展一致性剖析，见图3。图3 不一样干涉对策的网状图Figure 3 Network chart of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma2.5 网状结构Meta剖析結果2.5.1 不一样治疗方法的网状图图3网状图中，共包含7种不一样的治疗方法，先后为TTFields Stupp、Bev Stupp、Bev Iri、Bev Iri Stupp、Cliengitide 2次/周 Stupp、Cliengitide 5次/周 Stupp、Stupp。在其中6种治疗方法均与Stupp有立即较为，并以平行线相互连接。但这6种治疗方法相互之间并沒有立即较为，可根据Stupp为公路桥梁开展间接性较为。2.5.2 关键结果指标值本探讨依据纪律图上不一样治疗方法的曲线图下总面积点评各治疗方法的实效性。与Stupp对比，别的医治新诊治判断GBM的方式均改进了病患者OS。各治疗方法6个月OS排列从高到低按顺序是：TTFields Stupp，Cliengitide 5次/周 Stupp，Bev Stupp，Cliengitide 2次/周 Stupp，Bev Iri Stupp，Bev Iri，Stupp；一年OS从高到低排列先后是：TTFields Stupp，Bev Iri，Bev Stupp，Cliengitide 2次/周 Stupp，Cliengitide 5次/周 Stupp，Bev Iri Stupp，Stupp，见图4a~b。图4 各治疗方法纪律图Figure 4 Rank charts of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma by six-month and one-year overall survival rates，and six-month and one-year progression-free survival rates2.5.3 主次结果指标值2.5.3.1 PFS与Stupp对比，别的医治新诊治判断GBM的方式均改进了病患者PFS，见图4c~d。各治疗方法6个月PFS从高到低排列先后是：Bev Iri，Bev Stupp，TTFields Stupp，Bev Iri Stupp，Cliengitide 5次/周 Stupp，Cliengitide 2次/周 Stupp，Stupp；一年PFS从高到低排列先后是：Bev Iri，Bev Stupp，Bev Iri Stupp，TTFields Stupp，Cliengitide 2次/周 Stupp，Cliengitide 5次/周 Stupp，Stupp。2.5.3.2 欠佳(过虑词)本科学研究列入的7篇参考文献均对病患者的欠佳(过虑词)开展了叙述，但各实验中评价方法不一样，无法统一较为。在STUPP等[11]的分析中，TTFields Stupp较为Stupp并沒有提升系统软件欠佳(过虑词)的发病率（48% vs. 44%）。2组病患者欠佳(过虑词)的整体发病率、遍布和比较严重环节无统计学差异，而TTFields Stupp医治组部分皮肤毒性效用的发病率较高。52%的病患者观查到轻微至轻中度肌肤刺激性，2%产生比较严重（3级）肌肤累及。在CHINOT等[13]和GILBERT等[14]的分析中，Bev显著增加了病患者比较严重欠佳(过虑词)，包含静脉血栓堵塞病症、血压高、创口裂开、流血、消化道破孔等。而HERRLINGER等[15]和CHAUFFERT等[16]的分析中，Bev协同Iri除提升静脉血栓堵塞病症、血压高、创口裂开、流血等欠佳(过虑词)外，还增多了恶心想吐、恶心呕吐等欠佳(过虑词)。在STUPP等[17]和NABORS等[18]科学研究中，Cilengitide组较规范医治并沒有提升欠佳(过虑词)发病率。3 探讨因为Stupp是STUPP等[3]2005年明确提出并做为具体指导具体指导GBM的临床治疗，故本科学研究查找了2004-01-01至2020-01-01的参考文献，挑选查找結果后，共列入7篇有关文献资料开展网状结构Meta剖析，以Stupp为公路桥梁，间接性较为TTFields、Bev及Cilengitide协同Stupp在新诊治判断GBM病患者中的有效和安全防护特点。本探究数据显示，与Stupp对比，TTFields Stupp方式各自提升了病患者的OS、PFS；与此同时依据纪律图排列发觉该办法在提升 病患者OS层面功效最好是，但PFS层面并没有好于毛细血管缓聚剂方式，很有可能归功于现阶段样本数较小，故待到有关大样版、高品质的分析发布后需再度开展探寻。除此之外，在欠佳(过虑词)发病率层面，根据对初始科学研究深入分析发觉该方式未提升欠佳(过虑词)的发病率。这也许归功于TTFields与众不同的治疗方法，根据造成低抗压强度、高频的电磁振荡，影响胶质细胞纺锤体化学纤维的产生，诱发出现异常有丝分裂来抑止胶原纤维细胞分化，延迟时间胶质细胞肿瘤放疗后的DNA修复，提升胶原纤维细胞质的渗透性，提高有机化学治疗法药品的协同效应。与此同时也诱发胶质细胞的蛋白激酶和萎缩，阻拦脑胶质瘤体细胞的转移和侵蚀[7，8，9，10，11，12]，提升 病患者的OS和PFS。此外，TTFields这类部分治疗方法非常少侵及全身上下，关键以部分肌肤刺激性为主导，这可根据部分头发清理、擦抹抗菌素或激素药膏及其拆换列阵部位，得到改进，进而进一步提升了TTFields的安全性特点。但因为这类治疗方法的非常性，每日务必不断配戴18 h之上，很有可能会危害病患者的依从，造成 治疗效果降低，但可以根据升级机器设备、降低总重量和容积、提高便捷性、提升病患者依从。Bev Iri、Bev Iri Stupp和Bev Stupp这3种治疗方法均提高了病患者PFS，在其中Bev Iri治疗方法最佳。这也许因为Bev替代性地与微血管内皮细胞细胞生长因子（VEGF）高感染力融合，中合VEGF的生物活性，抑止了脑胶质瘤细胞分化[5]。并且研究表明，Bev可缩小重反复性GBM疾病、缓解症状压力和脑损伤。并且Iri的新陈代谢产品——拓扑异构酶Ⅰ缓聚剂，可协作烷基化剂功效，并抑止氧气不足引诱因素-1α（HIF-1α）[16]。几类有机化学治疗法药品的积累应用，很有可能有利于提升病患者的PFS，但与此同时也增多了毒副作用功效及静脉血栓堵塞病症、血压高、创口裂开、流血、消化道破孔等比较严重欠佳(过虑词)发病率，使全身上下有机化学治疗法的获利受到限制。因此在OS层面，Bev Stupp治疗方法虽然有提高，但较TTFields Stupp治疗方法差一些。而Bev Iri和Bev Iri Stupp这2种治疗方法较Bev Stupp治疗方法并沒有显著优点，而且Iri提升了恶心想吐、恶心呕吐等欠佳(过虑词)，协同Bev提升的欠佳(过虑词)进一步影响到了病患者医治的有效和安全防护特点。Cilengitide规范使用量和加强使用量协同Stupp均有不错的安全性特点，但在PFS层面并沒有大大提高。在OS层面，Cilengitide Stupp可以改进病患者的6个月OS，Cilengitide 5次/周加强使用量好于Cilengitide 2次/周规范使用量。这也许与Cilengitide的t1/2有关，Cilengitide的t1/2为2~4 h[17]，加强使用量给药可保持不错的半衰期，提升用药治疗实际效果。但这二种使用量沒有显著提高病患者1年OS。综合分析，很有可能Cilengitide并不宜协同Stupp医治GBM，但并不意味着整合素靶标是没用的，仍可探寻大量有关靶标药品。总而言之，从以上各治疗方法实效性和安全防护特点指标值综合分析表明：TTFields、Bev及Cilengitide协同Stupp均可做为医治新诊治判断GBM的合理治疗方法。在其中TTFields Stupp方式对比其它几类治疗方法好像更为安全性、合理。不够的是，在本分析的治疗方法中TTFields Stupp方式、Bev Iri方式、Cilengitide 5次/周 Stupp方式和Bev Iri Stupp方式，只涉及到一项满足条件的实验，且样本数相对性较少，很有可能会降低直接证据幅度。并且TTFields是新兴起来的治疗方法，具备特有优点，但当前在世界各国的使用比较有限，尚欠缺多方位、大范畴及更严苛的临床试验研究其高效性和安全防护特点。网状结构Meta剖析是根据开设列入、清除规范后，搜集有关初始科学研究开展归纳剖析，有关高品质、大样版初始科学研究的欠缺毫无疑问可能降低直接证据的支撑幅度，将待很多有关高品质、大样版RCT发布后再一次开展剖析。本探讨研究結果揭露：TTFields Stupp医治新诊治判断GBM好像更为安全性、合理，但是不是可取代别的几类治疗方法，还需进一步科学研究论述。利益输送文中无利益输送。论文参考文献 略药道全世界，助推性命。印度的全世界海淘药店：替莫唑胺北京市双鹭。
