米托坦、密妥坦治疗反应的新预测标志物

2022年10月12日22:39:5142
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肾上腺皮质肿瘤包括常见腺瘤(ACA)和罕见癌(ACC)。人细胞色素 P450 2W1 (CYP2W1) 在一些恶性肿瘤中高度表达,具有将某些药品激活为肿瘤细胞毒素的潜力。CYP2W1mRNA 表达在正常非肾上腺组织中不存在/低,但在正常和肿瘤肾上腺中高(与非肾上腺正常组织相比,所有P<0.01 )。因此,CYP2W1 免疫反应性在 72% 的非肾上腺正常组织中不存在/低(H 评分 0-1),但在 44% 的非肾上腺癌中高(H 评分 2-3),在 65% 的正常组织中肾上腺,在 62% 的 ACA 和 50% 的 ACC(与非肾上腺正常组织相比,所有P<0.001),与非分泌肿瘤相比,类固醇分泌显着延长。在仅接受米托坦(密妥坦)医治的 ACC 患病者中,根据 ENSAT 分期调整的高 CYP2W1 免疫反应性与更长的总生存期和进展时间相关(P<0.05和P<0.01,区别),并且对作为姑息医治(42% vs 6%,P<0.01)或辅助医治(69%vs45%,P<0.01)的医治反应更好。

结论:

CYP2W1 在正常和肿瘤肾上腺中均高度表达,使其成为 ACC 靶向医治的有前途的工具。此外,CYP2W1 可能代表对米托坦(密妥坦)医治反应的新预测标志物。

这项关于肾上腺中 CYP2W1 表达的大型研究揭示了几个关键发现:我们观察到 CYP2W1 在大多数肾上腺皮质肿瘤(包括腺瘤和癌)中以及在正常成人肾上腺组织中的高表达。此外,肾上腺皮质肿瘤中的 CYP2W1 免疫反应性与激素活性相关,具有更分化的表型,并且在 ACC 中对米托坦(密妥坦)医治的反应更好。

CYP2W1 已被归类为孤儿人类细胞色素 P450 酶,因为它的生理底物仍然未知。主要兴趣在于,CYP2W1 的高表达应该仅限于胎儿组织和某些恶性肿瘤。然而,CYP2W1 在正常成人组织中的表达仍有争议。一些论文报道,在一组正常组织(包括一个肾上腺探针)中使用斑点印迹实验,CYP2W1 在正常成人组织中不表达,但迄今为止尚未进行系统调查。相反,其他研究发现 CYP2W1 的 mRNA 表达也在几种正常成人组织中表达,包括脾脏、睾丸、肺、胰腺、胎盘、卵巢、胸腺、前列腺、结肠和小肠。与这些观察结果一致,人类蛋白质图谱网站还描述了 CYP2W1 蛋白在正常组织中的表达,例如间质细胞、胰腺、胃、肌细胞、神经元细胞、甲状腺和肾上腺。在我们的调查中,在非肾上腺正常样本中检查到非常低的 mRNA 表达和低 CYP2W1 免疫反应性,而在正常成人肾上腺中明确发现了有趣的高水平。

CYP2W1 在正常肾上腺中的表达引发了肾上腺生理学中特定功能的问题。在我们的肾上腺皮质肿瘤中,CYP2W1 在激素活性肿瘤(分泌类固醇)中的表达水平高于非活性肿瘤,这表明 CYP2W1 表达与激素产生之间可能存在关系,这需要进一步评估。

CYP2W1 mRNA 的表达以前曾在少数肾上腺肿瘤中报道过,但没有报道相应肿瘤实体的具体信息。虽然在结肠癌中 CYP2W1 的表达发生在大约 30% 的病例中,并且已知与预后不良有关,但在肾上腺皮质肿瘤中,我们观察到在良性和癌症中都有高表达。此外,在 ACC 中,它与较低的 Ki67 指数和较低的 Weiss 评分相关,表明表型更加分化。因此,与结肠癌的发现形成鲜明比较的是,ACC 中的 CYP2W1 表达与预后不良无关。相反,较高的 CYP2W1 水平与初期 ENSAT 程度患病者的稍好的结果相关,这表明 CYP2W1 可能是一个可能的有利预后标志物。

我们知道,通过免疫组织化学证明 CYP 酶的表达总是会引发有关所用抗体特异性的问题。然而,我们用于免疫染色的抗体已针对 CYP 家族中对 CYP2W1 高度特异性的肽序列产生。此外,我们发现 mRNA 和蛋白质表达阶段之间有很好的一致性,最后,在使用针对 CYP2W1 不同区域产生的三种不同抗体的蛋白质印迹分析中,我们始终在阳性对照中检查到与 CYP2W1 蛋白相应对的特定条带。转染的细胞。

总之,在正常和肿瘤肾上腺中均观察到 CYP2W1 的高 mRNA 表达,并且 CYP2W1 免疫反应性与激素产生延长和更分化的表型相关。此外,CYP2W1 水平与对米托坦(密妥坦)医治的更好反应有关,使其成为接受米托坦(密妥坦)医治的患病者可能的预后标志物。CYP2W1 在 ACC 中的表达通过利用其将无毒前药(即 duocarmicyn 前体)转化为高效肿瘤毒素的能力,使该酶成为有前景的药品靶点。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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