米托坦(Lysodren)联合治疗在肾上腺皮质癌中的抗肿瘤作用

2022年10月13日14:05:5942
海外医疗,全球找药!顾问微信:yaodaoyaofang

米托坦 (Lysodren) 是一种肾上腺素溶解药品,用于肾上腺皮质癌 (ACC) 的辅助和晚后期医治。电离辐射 (IR) 也用于肾上腺癌医治,尽管其生物学作用仍然未知。为了提供靠谱的 ACC 体内临床前模型,我们使用带有人类 ACC 的小鼠异种移植物来测试米托坦 (Lysodren) 和 IR 单独和组合的效果。我们通过 RECIST 标准评估了肿瘤生长抑制,并通过流式细胞术 (FCM) 分析了细胞周期。在联用米托坦/IR 医治的异种移植 ACC 模型中,我们观察到与单独使用米托坦和 IR(p<0.05)相比,肿瘤生长得到显着抑制,肿瘤消退(p <0.0001)强烈。米托坦结果证实了其抗类固醇生成活性 (p< 0.05) 在异种移植 ACC 模型中,揭示了其使癌细胞更容易接受放射医治的能力。此外,为了解释这些处置对错配修复系统 (MMR) 的生物学效应,我们干扰了未处置和米托坦/IR 处置的 H295R 和 SW13 细胞系中的 MSH2 基因表达。此外,我们观察到,在用米托坦/IR 处置诱导 DNA 损伤后,H295R 和 SW13 细胞系中的 MSH2 基因抑制不允许 DNA 损伤修复,从而诱导细胞去世。总之,米托坦似乎具有放射增敏特性,并且当与 IR 联用时,可以促进肿瘤生长抑制,导致由于细胞去世而导致的肿瘤大小显着减小。

米托坦 (Lysodren) 和 IR 的结合能够代表一种对抗 ACC 的新策略。我们之前关于 ACC 细胞系的体外数据显示米托坦在联合给药时可以延长 IR 效应。特殊是H295R和SW13细胞系中的IR在细胞周期的G2期诱导阻滞,当联合加入米托坦时,该阻滞变得不可逆。这种效应伴随着 cdc2 高激酶活性的延长和细胞周期蛋白 B1 的上调。此外,我们证明细胞周期蛋白 B1 和 cdk2 复合物强烈参与这些生物过程。事实上,使用选择性 cdk-1 抑制剂 purvalanol A 可以克服细胞周期延迟诱导的细胞凋亡。

在本研究中,我们专注于这种联合治疗方法在体内的效果。特殊是,我们评估了米托坦 (Lysodren) 和 IR 在 ACC 异种移植模型中单独和组合的效果。

单独使用米托坦 (Lysodren) 和 IR 医治可有效抑制肿瘤生长,但随后出现肿瘤生长的逐渐恢复,尽管 IR 的细胞减灭作用似乎更大。不幸运的是,大约 2 周后,异种移植肿瘤显示出从 IR 诱导的抑制作用中逃脱。相反,米托坦/IR组合可以完全抑制肿瘤生长。MRI 可以在医治时间段准确评估肿块的体积。T2-W 体内成像使我们可以监控医治,证明用 IR 和米托坦/IR 医治的小鼠的肿瘤样本中存在坏死和纤维化。如 MRI 所示,这一特点得到了动物尸检后宏观观察的支持。IR 确实只负责显着降低异种移植肿瘤,而米托坦/IR 不仅可以降低肿瘤体积,而且在医治小鼠的肿瘤中显示出纤维化替代区域。尽管放射治疗方法很有希望,但仅用 IR 医治小鼠异种移植肿瘤的可能性可能会使动物面临重复发的风险。用 IR 医治的小鼠的组织学发现确实证实了肿瘤质量显着降低,即使在坏死组织周围坚持存在肿瘤细胞巢。有趣的是,只有属于经 MTT/IR 医治的肿瘤的组织学样本在医治 14 天后显示存在坏死组织和不存在肿瘤细胞。我们相信这一发现能够为 ACC 的医治提供新的途径。但在医治小鼠的肿瘤中也显示出纤维化替代区域。尽管放射治疗方法很有希望,但仅用 IR 医治小鼠异种移植肿瘤的可能性可能会使动物面临重复发的风险。

与单独使用米托坦 (Lysodren) 或 IR 相比,米托坦/IR 医治对皮质酮水平的抗类固醇生成作用明显更高。这些数据与我们之前的体外工作一致。虽然米托坦控制激素分泌,但它本身并不能抑制细胞生长。相反,IR 本身对类固醇生成没有影响。我们相信这种组合可能允许克服这些医治的单一限制,从而提高受功能性 ACC 影响的患病者的依从性。

法斯纳赫特等人已经在一项对受 ACC 影响的患病者的回顾性研究中确定了放射医治的机遇。随后,来自德国和美国的其他研究支持了这些数据。Sabolch 等人在 20 名接受 Ro 或 R1 切除术的患病者的回顾性系列中,证明了局部控制的显着做完手术后改善,随后进行了辅助放射性疗法。最近,欧洲内分泌学会与欧洲肾上腺肿瘤研究网络 (ENSAT) 合作制定的 ACC 管理临床实践指导建议考虑对选定患病者进行放射医治(R1,III 期 RX)。然而,专家小组并未就辅助放射性疗法达成明确共识。我们的研究结果显示了放射性疗法和米托坦 (Lysodren) 联合医治在 ACC 异种移植模型中的治疗效果。这些结果需要在临床环境中进一步确认。

【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

weinxin
我的微信
微信扫一扫
南亚先生
  • 免责声明!本站大部分涉及到的医学信息均收集于网络,只做学习和交流使用,版权归原作者所有。这些资料不应该被视为医生的建议或代替。若您需要在治疗上作出决策,请谨遵医嘱!本公司不承担由此带来的法律上的责任。
  • 转载请务必保留本文链接:https://www.buy180.com/news/linchuangyaowu/71469.html