米托坦(Lysodren)作用于肾上腺皮质癌的分子机制

2022年10月13日14:06:0436
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米托坦(Lysodren)是唯一获得批准用于医治晚后期肾上腺皮质癌和做完手术后辅助医治的药品。大家都知道,米托坦会破坏肾上腺皮质,从而损害类固醇生成,尽管其确切的分子机制仍不明白。然而,影响体外实验的混杂要素可能会减少研究的相关联性。在这篇综述中,我们探讨了关于米托坦效应的体外研究,强调了不同的实验条件可能怎样促成有争议的发现。在此基础上,可能有必要重新评估实验,考虑到它们可能隐藏重要分子结果的潜在混杂要素,例如细胞株、培养血清、脂蛋白浓度和培养通道。

米托坦(Lysodren)是唯一获得批准用于医治晚后期肾上腺皮质癌的药品,越来越多地用于做完手术后辅助医治。米托坦作用涉及细胞色素 P450 酶的失调、线粒体膜的去极化和游离胆固醇的积累,导致细胞去世。尽管已知米托坦会破坏肾上腺皮质并损害类固醇生成,但其确切的作用机制仍不明白。最常用的细胞模型是 H295 衍生细胞株和 SW13 细胞系。在可能相同的细胞系中获得的不同结果突出表明需要稳定的体外模型和/或标准方式来对 H295 菌株进行实验。当细胞暴露于米托坦时,线粒体和线粒体相关膜中对米托坦(Lysodren)有反应的几种酶靶标的存在导致线粒体结构的进行性改变。影响体外实验的培养混杂要素可能会减少体外确定的任何分子机制的重要性。为确保实验可重复性,在选择培养条件时应特殊注意:细胞株、培养血清、脂蛋白浓度和培养通道等方面应仔细考虑并在结果呈现中加以说明。我们旨在回顾关于米托坦效应的体外研究,强调不同的实验条件可能怎样促成有争议的发现。如果可以克服本次审核中指出的问题,

在体外,米托坦(Lysodren)通过抑制 SOAT1 诱导 ER 应激,导致胆固醇合成和类固醇生成受阻,这种游离胆固醇的积累迅速对细胞产生毒性。此外,H295R 亚克隆中的米托坦减少了参与胆固醇细胞外流的 ABCA1和SCARB1的表达,后者编码清除剂受体 B1 (SR-BI),这是肾上腺胆固醇摄取最重要的转运蛋白。肾上腺皮质具有铁去世所必需的关键酶和底物,铁去世是一种与脂质过氧化延长相关的铁依赖性细胞去世形式。奇怪的是,尽管强烈诱导脂质过氧化,但米托坦(Lysodren)不会诱导铁去世。由于米托坦会延长细胞中的游离胆固醇和氧甾醇,例如 27-羟基胆固醇,这能够降低这一过程,因此胆固醇代谢可能是一种有趣的药品途径,能够抵消 ACC 中的米托坦耐受药物性。在这些基础上,引入 LXRα 和 PCSK9 抑制剂作为未来的医治方式可能是减少米托坦耐受药物性和/或优化其医治剂量的有前途的工具。在肾上腺中,LXRα 及其氧甾醇配体的作用在胆固醇流出的精细调节中至关重要,因为细胞中过量的游离胆固醇通过酶(如 CYP27A1)的作用转化为氧甾醇。LXRα的药理抑制显着减少了胆固醇外排泵(ABCA1和ABCG1)的表达,并伴随着更高的细胞内游离胆固醇浓度、ER应激、细胞凋亡和细胞去世标志物的表达。这种作用与米托坦诱导的脂毒性互补,并且,使用联合医治方式,能够预测期望使用较低剂量的米托坦,从而减少毒性。

米托坦(Lysodren)似乎通过影响类固醇生成选择性地作用于肾上腺皮质。在体外已经确定了几种分子机制,包括: 关键线粒体基因的失调,例如在转录和功能水平上编码 P450 细胞色素家族的那些基因;线粒体膜的去极化和破裂;通过改变 MAM 的完整性来降低线粒体和内质网之间的互相作用;降低参与细胞摄取和胆固醇代谢的蛋白质(如 STAR 和 SOAT1)的表达,导致游离胆固醇的积累和细胞去世。在可能相同的细胞系中获得的不同结果突出表明需要稳定的体外模型和/或标准方式来对 H295 菌株进行实验。为确保实验可重复性,应特殊注意培养条件的选择:细胞株、培养血清、脂蛋白和 BSA 浓度以及培养通道等方面应仔细考虑并在结果展示中加以说明。在细胞培养过程中应特殊注意胎牛血清 (FBS) 或胎牛血清 (FCS) 的使用,因为它们代表定义不明确的补充剂,因此是不可预测的实验变异要素。事实上,不同的血清批次显示出定量和定性的成分变化。鉴于这些考虑,可能有必要重新评估米托坦(Lysodren)的实验,以清除可能隐藏重要分子发现的任何混杂要素。除此之外,另一个需要评估的重要方面是 ACC 肿瘤的异质性。这种情况刺激科学家创建不同的 ACC 细胞系,以拥有多个模型,类似于在患病者中观察到的变异性。这个概念是解释耐受药物机制的基础,能够随后在患病者中进行评估;然而,细胞系实验必须在中性环境中进行,在没有其他混杂要素的情况下,只有模型的遗传/分子特点可能会影响结果。使用体外实验实现的 ACC 分子表征是扩展米托坦分子机制知识的有力工具。如果这些担忧在未来得到克服,对米托坦(Lysodren)作用机制的新见解能够帮助识别用于实施个性化医治的新药理学分子途径,最大限度地提高米托坦医治的好处并将其毒性降至最低。

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