米托坦(mitotane)诱导甲状腺癌细胞线粒体膜去极化和凋亡

2022年10月16日13:47:1042
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米托坦(mitotane)用于医治肾上腺皮质癌,并通过抑制线粒体呼吸引发起其抗肿瘤作用。靶向线粒体依赖性代谢已成为甲状腺癌 (TC) 医治的一种有前途的策略。我们假设米托坦靶向线粒体并诱导 TC 细胞凋亡。选择了代表 TC 主要组织学变体的细胞系:滤泡 (FTC-133)、低分化 (BCPAP)、间变性 (SW1736 和 C643) 和髓质 (TT) TC 细胞,并用米托坦 (0-100μ米)。通过 JC-1 染色和使用针对 caspase-3 的抗体的蛋白质印迹分析检测线粒体膜电位、细胞活力和细胞凋亡。通过蛋白质印迹测定线粒体分子和DNA损伤标志物的表达以及内质网(ER)应激的激活。通过免疫染色在 100 个人类 TC 组织样本中检查线粒体 ATP 合酶亚基 β (ATP5B) 的表达。用米托坦(50μM for 24 h) 将 FTC-133、BCPAP、SW1736、C643 和 TT 细胞的活力区别减少了 12、59、54、31 和 66%。在暴露于米托坦后,在 TC 细胞中观察到 ER 应激和 ER 标志物过表达的形态学证据。该处置导致组蛋白 γH2AX 的表达延长,表明 DNA 损伤,并导致 caspase-3 切割。与细胞活力测定的结果一致,在丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶 B-raf 基因和原癌基因酪氨酸-蛋白激酶受体突变的 TC 细胞中,用米托坦处置后促凋亡基因的过表达更为突出退休。米托坦医治与线粒体膜电位丧失和 ATP5B 表达减少有关,特殊是在髓质 TC (MTC) 衍生的 TT 细胞中。人类 TC 标本中线粒体 ATP5B 的免疫组织化学分析表明,与正常甲状腺组织相比,它在恶性肿瘤中的过度表达。与滤泡型、乳头状或间变性型 TC 相比,MTC 中 ATP5B 的表达水平更高。Mitotane 对 TC 细胞产生多效性作用,包括诱导 ER 应激、抑制线粒体膜电位和诱导细胞凋亡。本研究结果表明,米托坦可被视为医治侵袭性 TC 的新型药品。包括诱导内质网应激、抑制线粒体膜电位和诱导细胞凋亡。

重新定位已建立的有效医治恶性肿瘤的药品是加速将实验结果转化为临床实践的可行方式。在目前的研究中,米托坦(mitotane)被检测为一种新的医治 TC 的药品。据我们所知,这是第一项报告米托坦对 TC 细胞影响的研究。目前的结果表明,米托坦对这些细胞是有毒的。结果表明,米托坦诱导的毒性涉及多种机制,包括诱导 ER 应激、抑制线粒体膜电位、DNA 损伤和细胞凋亡。该研究还提供了证据,证明米托坦的分子靶标线粒体 ATP5B 在人类类别的 TC 中上调。

越来越多的证据表明,米托坦(mitotane)的作用与线粒体密切相关。据报道,米托坦通过抑制 COX2 和 COX4I1 诱导线粒体呼吸链缺陷。米托坦医治还改变了线粒体相关膜蛋白的表达,包括 ATPase 家族 AAA 结构域蛋白 3A 和转运蛋白/外周型苯二氮卓受体。有人提出,活性氧 (ROS) 能够作为线粒体之间的信使,导致线粒体膜去极化和进一步的 ROS 释放,如果不去除压力源,最终导致整体去极化。

本研究表明,用米托坦(mitotane)医治后的最初事件是抑制线粒体膜电位。在 30 μM的浓度下观察到线粒体膜去极化,这远低于 ACC 目前的医治范围(50μM),表明米托坦在医治可高达的浓度下可能对 TC 有效。蛋白质印迹和免疫组织化学数据表明线粒体呼吸链酶是米托坦的靶标。如 JC-1 染色所示,在 TC 细胞中,米托坦暴露后的线粒体定位发生了改变,证实了 ACC 细胞的发现。Mitotane 处置的 ACC 细胞在线粒体区室中表现出更多的点状模式,这可能是由于线粒体裂变和融合之间的不平衡造成的。

总之,本研究结果提供了证据表明米托坦(mitotane)抑制增殖、促进细胞凋亡并诱导 TC 细胞中的 DNA 损伤。该药品还诱导 ER 应激并抑制线粒体膜酶的表达,最显着的是 ATP5B。基于这些发现,我们建议米托坦,一种 FDA 批准的 ACC 药品,可用于医治侵袭性 TC,并需要进一步的临床研究。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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