米托坦、密妥坦术后辅助治疗肾上腺皮质癌的不良反应

2022年10月16日13:47:1579
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米托坦/密妥坦是唯一被批准用于医治肾上腺皮质癌的药品。尽管米托坦是农药二氯二苯基三氯乙烷 (DDT) 的衍生物,但关于其毒性的数据有限。在此,我们报告了米托坦不良事件的类别和频率,以及用于处置 74 名米托坦医治患病者毒性的支持治疗方法。除了预测期望的糖皮质激素不足之外,相当多的患病者还存在盐皮质激素缺乏、甲状腺功能减退和睾丸功能受损,而有生育能力的女性在米托坦医治时间段经常出现卵巢囊肿。> 30% 的患病者需要多种激素替代治疗方法。50% 的患病者使用他汀类药品医治显着的高胆固醇血症。支持治疗方法可以逆转生化改变,尽管由于与米托坦的药代动力学互相作用,经常使用更高的剂量。我们的研究强调需要一种小心和全面的方式来管理米托坦毒性,使辅助医治对患病者更安全、更容易。

在本研究中,我们在单中心辅助医治的相当大的 ACC 患病者队列中对米托坦的内分泌和代谢毒性进行了系统评估,而之前的研究主要集中在一次单一的不良反应上。并包括小范围的患病者,这些患病者通常接受米托坦以外的其他药品医治。因此,我们可以估计不同不良反应的发生频率和时间,并且我们还监控了引入特定治疗方法引发起的变化。我们选择了接受辅助医治但没有疾病的患病者;因此,我们的研究结果不受可能的肿瘤激素分泌、恶性肿瘤消耗综合征或伴随化学疗法的混杂效应的影响。

考虑到米托坦/密妥坦仍然是晚后期 ACC 的主要治疗方法并且该药品也被推荐作为根治性外科手术后重复发风险高的 ACC 患病者的辅助措施。药品毒性是一个引人注目的问题,特殊是在辅助医治中,因为在没有疾病的患病者中证明医治相关问题的合理性可能更加困难。迅速识别和管理辅助米托坦医治的不良反应是使长期米托坦医治可行、提高患病者依从性和提供可接受的生活质量的关键。

大多数不良反应是药品作用机制的预测期望结果,即,由于米托坦/密妥坦促肾上腺皮质激素活性抑制类固醇生成导致肾上腺功能不全,以及由于羟甲基戊二酸辅酶 A (HMGCoA) 还原酶的刺激引发起的高胆固醇血症。然而,许多影响,例如甲状腺和性腺功能的改变,人们还不太明白。关于该主题的文献数据有限,据我们所知,尚未对特定治疗方法的结果进行评估。尽管由于其回顾性而存在内在限制,但本研究提供了一些有趣的发现,扩展了先前的知识。

由于认为米托坦会导致皮质醇缺乏,因此我们没有关注这一特定影响,这是我们小组之前工作的主题。然而,我们观察到,只有三分之一接受米托坦/密妥坦医治的患病者需要更换氟氢可的松,这证实了肾小球带对米托坦的肾上腺素溶解作用更具抵抗力的观点。有趣的是,在引入氟氢可的松后,大多数患病者的 PRA 值减少,而其中一些患病者的 PRA 值仍然很高,这可能是替代不足的标志。这一发现表明米托坦可能会增强氟氢可的松的代谢,就像糖皮质激素的情况一样,因此与艾迪生病相比,需要更高剂量的糖皮质激素和盐皮质激素。

一半的患病者在米托坦医治时间段出现血脂异常,在许多情况下是在医治开始几个月后。米托坦诱导一种特别的脂质模式,其特点是 HDL 而非 LDL 胆固醇显着延长,同时甘油三酯延长,如先前报道的。目前尚不明白这种脂质特点是否会使接受米托坦医治的 ACC 患病者发生心血管事件的风险更高。然而,最近对 HDL 胆固醇的保护作用提出了质疑,因为没有干预研究表明延长 HDL 胆固醇与降低心血管事件有关。这延长了医治米托坦引发起的血脂异常的选择的不确定性。在我们的队列中,首选的降脂药品是瑞舒伐他汀,因为它不通过 CYP3A4 系统代谢,而后者是由米托坦诱导的。我们观察到接受瑞舒伐他汀 10 或 20 mg/天剂量医治的患病者之间存在显着差异。在第一组中,低密度脂蛋白胆固醇的减少百分比远低于预测期望(在我们的患病者中为 -6%,而在一般人群中报告的为 -43%),而在第二组中,减少的目标实现了(我们患病者的 -44% 与普通人群的 -48%)。这一新发现表明米托坦可能通过 CYP3A4 独立途径干扰瑞舒伐他汀的代谢。

值得注意的是,在高达目标米托坦/密妥坦水平 (≥14 毫克/dL) 之前,相关数量的患病者出现了药副作用。因此,这个被广泛接受的药品治疗效果临界值不应被视为安全阈值,而且暴露于较低米托坦水平的患病者应仔细监控不愿意要的事件。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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