印度zelboraf有效果吗_目前治疗肺癌的靶向药有哪些(一)?_印度吉三代

南亚先生 2019年11月24日09:06:34
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作者:精医智联#

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在过去20年开发出的诸多新型靶向治疗药物中,受益最大的癌症类型要算肺癌、白血病和恶性黑色素瘤。肺癌的治疗已经率先进入了“半个性化”治疗的阶段,效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物(一线药物指患者使用的第一种药物,现在一般是化疗)。肺癌患者根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”,约85%肺癌患者都是“非小细胞肺癌”。现在非小细胞肺癌患者或多或少都会做基因检测,来看看是否适用新型靶向药,而非小细胞肺癌中最常见且有针对性靶向药物的突变就是EGFR突变。

现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测,是因为临床上已经证实,如果癌症有EGFR突变,使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点我特别想强调:比较抗癌药物的效果,不仅仅要比较患者肿瘤缩小速度和存活时间,生活质量的比较也同样重要。靶向药物和免疫药物的副作用较小,相对化疗来说,在提高患者生活质量上有巨大的优势。

EGFR的突变并不完全一样,而是有几十种亚型,但最主要是两种:第一种是L858R,也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R,第二种是“19号外显子缺失”。 如果患者确实被诊断为这两种主流EGFR突变,那就是使用第一代的EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)。这两个药功能非常像,对两种主要的EGFR突变效果类似,没有哪个更好的问题。易瑞沙在中国用得多,很大原因是因为它在中国首先上市。目前,易瑞沙在亚洲和欧洲用得多,特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也非常相似,主要是皮疹、腹泻和无食欲,这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR对表皮生长功能非常重要,因此EGFR药物使用后产生皮疹是预想得到的。这也不一定全是坏事,因为皮疹的出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单、直接的标志。

出现抗药性了怎么办?

第一代的靶向药物,虽然疗效显著,但无论是易瑞沙还是特罗凯,很多患者都会在使用药物1年左右出现抗药性,肿瘤可能开始反弹,这个时候怎么办呢?

每个患者对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同,但是超过一半的患者是因为EGFR基因又产生了一个新的突变:T790M,就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M,这个突变直接导致第一代药物失效。

于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂,代表产品是阿法替尼(Afatinib),它不仅和第一代药物一样,能抑制两种主流EGFR突变,同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望,主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强,它抑制正常EGFR的能力也比第一代药物更强,因此出现的副作用也更严重,这导致给患者使用药物达不到最佳的剂量和频率。由于剂量比理想状态低,因此对肿瘤的抑制作用有限。这就是我以前文章提到的药物“治疗指数”偏低:一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何,也要看它影响正常细胞的能力,这两个特性差异越大越好,化疗药物一般两者都高,各种垃圾保健品两者都低,因此都不理想。

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失败是成功之母,药厂并没有放弃,因为我们在这个过程中意识到,要开发更好的EGFR靶向药物,必须要找到能抑制新的T790M突变且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后,大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市,但有几个已经在临床实验最终阶段,代表药物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816(药物上市前一般都只有代号,没有名字)。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的肺癌患者有不错的疗效,同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能,皮疹和腹泻等副作用都大大减少,患者生活质量进一步提高。

由于效果明显,第三代EGFR抑制剂FDA在2015年11月批准了阿斯利康的AZD9291(奥斯替尼),用于对易瑞沙等药物产生抗性的患者。另外,由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变(L858R和19号外显子缺失),从长远来看,第三代药物有可能会取代易瑞沙,成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物和先使用一代药物再使用三代药物哪种效果更好。

写在最后:

和20年前相比,格列卫、易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症患者的生命,同时由于副作用小、可以口服,极大改变了患者的生活质量。癌症很难治愈,因为它不断进化,不断对靶向药物产生抗药性,科学家都在很努力地理解这种进化,并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折,但整个领域明显是在进步的,新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症,请不要灰心,如果你对药物产生了抗性,也不要放弃,不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器,同时,我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你!

附表:

文章部分内容摘自《癌症真相:医生也在读》

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