ALK呈阳性NSCLC病人克唑替尼耐药性的制度和治疗措施

ALK呈阳性NSCLC病人克唑替尼耐药性的制度和治疗措施 。
摘 要：克唑替尼如何服食。肺癌是全世界病发几率和致命性率最高的的病症之一。2014年世卫组织公布《World Cancer Report 2014》。该报告书表明，肺癌以一年180万的兴新病案和160万的过世病案，居高全部癌症病发几率和过世率之首。汇报并且强调，在中国，伴随着环境污染等现象的日趋比较严重，每一年肺癌兴新病案为67.六万，过世病案56.五万，均居世界各地肺癌病发几率和过世率的第一位。 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌更为普遍的病理学类型，约占整体的80%-85%[1-3]。近几年来，伴随着生物学和转换医科学研究的迅速发展趋势，大家对NSCLC的认知早已从机构水准深层次到分子结构水准，愈来愈多的恶性肿瘤驱动基因被相继评定出去。而对于这种驱动基因的靶向治疗药物物早已替代传统式的有机化学治疗法，变成含有这种驱动基因的晚中后期NSCLC的规范治疗方法。在NSCLC中最具备象征性的靶向治疗药物物为外皮细胞生长因子蛋白激酶（epidermal growth factor receptor, EGFR）和间转性淋巴肿瘤蛋白激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）酪氨酸激酶缓聚剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）。有关的III期临床试验也证明了这种TKIs可以使含有EGFR基因突变和（或）ALK融合基因的NSCLC病患者获得显著的减轻和存活获利[4-6]。不幸运的是，现阶段基本上任何的TKIs在初期医治后的9个月-12个月都是会发生承受药品难题[7,8]。承受药品状况己经变成TKIs临床医学运用最常见也是最高的阻碍，与此同时也是提升晚中后期NSCLC病患者存活時间最急需解决的难题。相关EGFR-TKIs的承受药品体制以及相匹配对策早已有很多文章内容开展论述[9-12]，而针对ALK TKIs医治后发生承受药品情况的制度和相对应的诊治对策还从未经历完整的具体描述。因而，文中对于一代ALK TKI（克唑替尼）医治ALK融合基因呈阳性的NSCLC病患者（ALK NSCLC）后，引起起承受药品情况的制度和相关事后医治对策做一具体描述。1 克唑替尼医治后的承受药品体制克唑替尼是一种内服型小分子水ATP竞争的ALK缓聚剂，它可以抑止c-Met蛋白激酶，毁坏c-Met的信号转导通道，从而抑止ALK融合基因，达到抑制肿瘤干细胞生长发育的功效[13,14]。ALK融合基因产生于3%-7%的NSCLC病患者[15,16]，临床医学上多见于沒有抽烟的年青腺癌病患者，一般与EGFR或KRAS基因突变的产生相互之间抵触[17]。克唑替尼的发生明显提升了此类乳头瘤病毒NSCLC病患者的愈后，其医治客观缓解率（objective response rate, ORR）达60%，无进度存活時间（progression free survival,PFS）达八个月-10个月，总存活時间（overall survival, OS）明显提升[18-20]。虽然ALK NSCLC病患者的获利显著，但这一部分病患者通常在一年-2年内发生对克唑替尼承受药品，且神经中枢系統的反复发进度比较普遍[21]。早已看到的承受药品体制具体有下列几类。 1.1 ALK原发性承受药品基因突变 ALK NSCLC病患者发生原发性承受药品难题，约37%归功于ALK原发性承受药品基因突变。这当中又可以分成ALK蛋白激酶区基因突变（28%）和ALK遗传基因拷贝数增加（9%）。ALK蛋白激酶区基因突变是最开始确立的承受药品体制[22,23]。身体之外和根据病患者标本采集的分析揭露ALK NSCLC继发性承受药品的病患者存有多种ALK蛋白激酶区基因突变，包含：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。总数上微占上风的是L1196M，它是一种类似T790M的看门遗传基因[24,25]。在第一例公布报导的克唑替尼承受药品的案例的同一个恶性肿瘤标本采集中即察觉了L1196M和C1156Y的基因突变。Doebele等[22]对14例经克唑替尼医治后发生原发性承受药品的ALK NSCLC病患者的样本开展莹光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）查验，結果发觉三分之一的病患者发生了ALK蛋白激酶区的二次基因突变，关键为L1196M、G1269A和C1156Y。与之类似，Katayama等[23]对18例克唑替尼继发性承受药品的ALK NSCLC病患者开展了FISH和免疫力机构化学方法（immunohistochemistry, IHC）查验，发觉约四分之一的病患者发生了ALK蛋白激酶区的二次基因突变，而且在体外实验中确认了这种基因突变造成了ALK 肿瘤干细胞对克唑替尼的承受药品。ALK融合基因拷贝数增加初次是在ALK 细胞系发生对克唑替尼承受药品时看到的，接着在对克唑替尼承受药品的ALK NSCLC病患者标本采集中也看到了拷贝数提升。在Katayama等[23]的检验中，FISH查验18例原发性承受药品的病患者的样本也发觉了1例病患者ALK融合基因拷贝数增加。一样，相对应的体外实验也证明了ALK融合基因拷贝数增加可以造成ALK 肿瘤干细胞对克唑替尼的承受药品。值得一提的是，当ALK融合基因蛋白激酶区基因突变或拷贝数增加时，ALK转录因子通常会被保存，并在恶性肿瘤的生活和承受药品环节中起到一定的功效。因而，更为合理的第二代ALK缓聚剂或许能解决这种体制引起起的原发性承受药品难题。此类其他承受药品也被称作ALK占上风的承受药品。 1.2 驱动基因变换 ALK 肿瘤干细胞关键根据ALK以及中下游转录因子来操纵癌细胞的成长和转移。当应用克唑替尼阻隔该转录因子时，肿瘤干细胞会根据此外一些体制（如变换驱动基因）来激话别的转录因子，替代肿瘤干细胞对ALK以及中下游数据信号的依靠，造成克唑替尼不可以合理地抑止癌细胞的生长发育。此类其他承受药品又被称作ALK不占上风的承受药品。这种变换驱动基因中极为普遍的是EGFR基因突变或磷酸化、KRAS基因突变和c-KIT增加。Doebele等[22]和Katayama等[23]的科学研究均发觉，在未接纳和现已接纳吉非替尼医治的ALK NSCLC病患者的标本采集中都发觉激话的EGFR或KRAS的基因突变。Katayama等[23]对18例克唑替尼承受药品的样本开展IHC查验，发觉有17例标本采集发生EGFR磷酸化，提醒存有不一样时期的EGFR通道激话。在细胞系的分析中发觉，抑止EGFR磷酸化可以修复承受药品细胞株对克唑替尼的敏感度。此外，以上分析中，18例标本采集经FISH查验看到了2例高质量的c-KIT增加，IHC查验也证明了这一結果。与此同时根据IHC查验还发觉现如今这种c-KIT增加的承受药品标本采集的间质细胞中，c-KIT的配位干细胞因子（stem cell factor, SCF）也存有高表述状况。体外实验确认了c-KIT增加受体的克唑替尼承受药品状况必须高表述的SCF的参加，而克唑替尼协同伊马替尼则可以有效的抑止这类制度致使的承受药品状况。 1.3 肿瘤异质性NSCLC是DNA和体细胞异质性较大的恶性肿瘤之一。虽然近期几十年生物学技术性的发展趋势，使我们对NSCLC的认知从机构病理学的水准深层次到分子结构和基因遗传乃至单细胞水准，可是，针对肿瘤异质性以及造成相关的承受药品难题，大家仍旧欠缺更进一步的掌握[8]。实际上，大家早已在多种多样承受药品恶性肿瘤中留意到肿瘤异质性的存有。例如，对同一个ALK NSCLC病患者的承受药品恶性肿瘤标本采集开展查验，各自评定出了二种不一样的蛋白激酶区基因突变，而一些被评定的肿瘤干细胞不会有这种基因突变。另一个病患者的承受药品标本采集则与此同时查验出了遗传基因拷贝数增加和基因突变[26,27]。可是现阶段并不了解这种基因变异是不是都出现于同样的体细胞内。2014年英国临床医学恶性肿瘤学好（American Society of Clinical Oncology, ASCO）大会上新闻报道了一个有关高发肺结节的NSCLC病患者驱动基因的划分状况。科学研究列入35例双肺高发肺结节的NSCLC病患者，各自查验其驱动基因遍布状况，結果发觉不一样节结的基因突变驱动基因的不一致率做到68.6%。这种結果都说明：针对NSCLC病患者来讲，在不一样的时间和不一样室内空间其肿瘤干细胞很有可能具有差异的推动基因变异。那麼，一块不大的穿刺活检机构的分子结构查验結果能不能意味着全部恶性肿瘤机构？比较有限的查验能不能表明任何的体细胞承受药品的类型？肿瘤干细胞异质性的出现让承受药品难题更为盘根错节，要彻底消除承受药品难题，最先必须大量地掌握肿瘤异质性的发源等难题。 2 克唑替尼承受药品后的诊治对策2.1 二代ALK缓聚剂第二代ALK缓聚剂的构造和克唑替尼有较大的不一样，因此可以抑止ALK原发性承受药品基因突变。临床前研究也早已确认，第二代ALK缓聚剂不但对存有ALK融合基因呈阳性的肿瘤干细胞具备活力，并且对早已评定下来的多种多样ALK蛋白激酶区承受药品基因突变均具备活力。这种药品包含：alectinib（CH5424802）、ceritinib（LDK-378）和AP26113。 2.1.1 Alectinib Alectinib是一种强力的可选择性ALK缓聚剂，其法律效力比克唑替尼强10倍，能有效的抵抗大部分的ALK蛋白激酶区基因突变[28]。在日本开展的一项多核心、双臂对外开放的I期/II期科学研究对未接纳吉非替尼医治的晚中后期NSCLC病患者开展的使用量增长实验，实验中病患者每日内服alectinib2次[29,30]。I期实验列入的24例病患者每日内服20 mg-300 mg的alectinib2次。在最大较大使用量承受组未观查到使用量约束性毒副作用，也末见四级欠佳(过虑词)的汇报。因而II期临床实验选择了每一次300 mg、每日2次的应用药方式 。总共46例病患者以建议使用量开展了医治，在其中43例病患者得到客观性减轻，客观缓解率（objective response rate, ORR）达93.5%（95%CI: 82%-98.6%），其中2例（4.3%）为放任不管。12例（26%）病患者发生了医治有关的3级副作用，包含单核细胞降低和血夜肌酸激酶成分升高。5例病患者发生了明显的药不良反应（11%）。负相关PFS并未做到。根据这一結果，日本国家卫生部、工作和福利局准许了该药的应用。一样在国外，食品类与药品管理处（Food and Drug Administration, FDA）早已准许alectinib用以克唑替尼医治后产生进度的ALK NSCLC病患者的医治，并授于该药开创性医治的头衔。 2.1.2 Ceritinib Ceritinib是瑞士诺华企业研制的二代ALK缓聚剂。其身体之外科学研究[31]说明：ceitinib对ALK 并表述基因突变C1156Y的肿瘤干细胞均有着优良的活力。Ceritinib的使用量增长I期单臂试验方案入组131例ALK 的历经规范医治错误的进度期恶性肿瘤病患者[32]。实验分成3个组；以前进行过克唑替尼医治的ALK NSCLC，以前未进行过克唑替尼医治的ALK NSCLC和ALK 的除肺癌以外的别的癌病。截至2012年11月8日，共入组130例病患者，在其中59例为使用量上坡组，确定较大承受使用量（maximum tolerated dose, MTD）为750 mg/d；事后71例病患者为MTD拓展组。在79例对克唑替尼承受药品的ALK NSCLC亚组中，ORR为57%。剩下35例没经克唑替尼医治的ALK NSCLC组里，ORR为60%。在114例NSCLC病患者中，负相关PFS为8.6个月（95%CI: 5.7-9.9）。最普遍的副作用为恶心想吐（73%）、拉肚子（72%）、恶心呕吐（58%）和疲惫（41%）。最普遍的3级-四级欠佳(过虑词)为丙氨酸羟基迁移蔓延酶升高（19%），天冬氨酸羟基迁移蔓延酶升高（10%）和拉肚子（8%）。此项科学研究结果显示LDK378在400 mg/d-750 mg/d使用量范畴内展现出极强的防癌活力（不管其能否进行过克唑替尼医治）。最普遍的副作用为恶心想吐、拉肚子、恶心呕吐和困乏，且多见1级或2级，病患者耐受力不错。现阶段ceritinib早已被FDA准许用以开展多种别的II期和III期的临床实验。 2.1.3 AP26113 AP26113是一种新式的ALK-/EGFR-TKI双向缓聚剂，可强力抑止ALK L1196M基因突变和EGFR T790M基因突变[33,34]。一项对外开放标识、多核心I期/II期临床试验共列入44例晚中后期实体肿瘤病案，37例是承受目前医治药品或沒有规范诊治的NSCLC。病患者每日内服1次的AP26113。与诊治有关的3级-四级最普遍欠佳(过虑词)为拉肚子（5%）。二种使用量约束性毒副作用发生现如今240 mg使用量组（丙氨酸谷丙转氨酶升高3级(过虑词)）和300 mg使用量组（呼吸不畅四级(过虑词)）。II期临床试验以<300 mg的使用量进一步科学研究，设4个受试人群：ALK NSCLC初治组、ALK靶向药物治疗后承受药品组、承受药品EGFR突变组、别的ALK基因变异或别的以AP26113为靶标的恶性肿瘤。 总的来说，第二代ALK缓聚剂针对仍取决于ALK转录因子的ALK蛋白激酶区承受药品基因突变或许是较好的挑选。 2.2 协同别的医治 上文提及，不占上风的ALK承受药品基因突变存有其它数据信号旁通激话的状况。因而，运用ALK缓聚剂和其它数据信号传递通道缓聚剂，有可能改进该类体制造成承受药品情况的临床治疗实际效果。 2.2.1 协同热休克蛋白（heat shock protein 90, HSP90）缓聚剂HSP90是一类称之为“分子伴侣”的蛋白，可协助新合成的蛋白产生充分发挥她们特殊分子生物学作用的恰当样子[35]。身体之外细胞系科学研究中发觉HSP90的缓聚剂ganetespib对ALK 的未历经克唑替尼处理或对克唑替尼承受药品的细胞系均有活力[21,36]。一项有关ganetespib的II期临床试验中[37]，ganetespib单药治疗ALK遗传基因重新排列的IIIb期/IV期NSCLC，病患者以前未进行过立即ALK缓聚剂医治。关键终点站是ORR，方案征募试验者约100例。现阶段实验已经进行中，早已消息的数据显示4例获一部分减轻的病案均为没经克唑替尼医治的ALK呈阳性型。最普遍副作用为拉肚子、困乏、恶心想吐和食欲不佳。另一种HSP90缓聚剂是AUY922[38]，现阶段已经开展用以包含ALK NSCLC以内的II期实验。使用量为每星期70 mg/m2，121例试验者均为复治NSCLC病患者。22例ALK 病案中，客观性减轻7例（32%），在其中3例是克唑替尼承受药品者；病症率控制为59%（没经克唑替医治组为100%，克唑替尼承受药品组为36%）。欠佳(过虑词)主要是1级-2级(过虑词)，包含双眼不适感（77%）、拉肚子（74%）和恶心想吐（46%）。别的协同HSP90缓聚剂与可选择性ALK缓聚剂的临床试验已经进行中（NCT 01712217和NCT01579994）。2 .2 .2 协同其他TKI 以往的科学研究[39, 4 0]说明，在A LK NSCLC病患者中，5%-8%的ALK 体细胞共存EGFR基因突变。在根据亚籍病患者的科学研究[27]中发觉，18.6% ALK 病患者合拼EGFR基因突变；3.9%的EGFR基因突变病患者合拼ALK结合。针对这种病患者，协同应用EGFR和ALK TKI相对性于直接采用一切一种TKI可以带来更快的抑止功效。可是现在该结果常见于病例报道科学研究，尚欠缺相应的大中型临床数据的适用。 2.2.3 协同有机化学治疗法 EGFR基因突变呈阳性NSCLC病患者对EGFR-TKI承受药品后，马上终止EGFR-TKI医治可致使恶性肿瘤发生“闪亮”状况（即暴发性进度），很有可能的机理是终止EGFR-TKI医治后，对EGFR-TKI比较敏感的体细胞再度迅速繁衍，造成恶性肿瘤暴发性生长发育。同样，对克唑替尼比较敏感的ALK NSCLC也可以发生类似的全过程。因而，当此类病患者发生对克唑替尼继发性承受药品时，在全身上下有机化学治疗法与此同时是不是必须再次克唑替尼医治，未有准确回答，根据一些创新性临床实验有利于回应这一难题。已经制定的SWOG1300科学研究就是对于ALK NSCLC病患者发生克唑替尼承受药品后任意分派至培美曲塞单药或培美曲塞协同克唑替尼医治组。非常值得【关心大家请加微信好友：yaodaoyaofang 】的是，在此项探究中，假如单药培美曲塞医治错误后，将容许病患者再度接纳吉非替尼医治。根据此科学研究，亦能回应“在具备确立恶性肿瘤驱动基因的病患者发生继发性承受药品后，二种不一样的医治方式孰优孰劣（再次原小分子水靶向治疗药物物协同全身上下有机化学治疗法 vs 先全身上下有机化学治疗法，待病症再度进度后再次应用小分子水靶向治疗药物物）”这一难题。科学研究結果将对临床护理具备关键的指导作用。 2.3 再次克唑替尼医治 针对靶向治疗药物物医治发生继发性承受药品的NSCLC病患者，一个很重要的思想观点是觉得这类承受药品通常不彻底，因而当病症进度时，仍有一部分肿瘤干细胞可以再次被靶向治疗药物物所抑止。一项有关再次应用克唑替尼抑止ALK NSCLC病症发展的科学研究[41]发觉，克唑替尼医治ALK NSCLC病患者病症进度后，再次应用克唑替尼较为未应用克唑替尼，6个月总存活概率为76.3% vs 31.2%，一年总存活概率为64.7% vs 32.9%，OS为16.4个月 vs 3.9个月。对其总生活的Cox生存分析发觉，克唑替尼不断应用可以使存活获利（风险比：0.27，95%CI: 0.17-0.45，P<0.000,1）。而病患者的性別、吸入香烟史、精力情况得分等对存活均无危害。针对具备推动基因变异的NSCLC病患者，在变更治疗方法以前，区别出仅可查验的病症进度与临床医学进度十分关键。这也是因为一些病患者尽管发生了局部性的、无症状性进度，但与接纳靶向药物治疗以前对比，恶性肿瘤负载仍能有不错的操纵。还有一些病患者发觉病症进度后停止使用TKI，发生了病症暴发性进度。这时候给与病患者同一种TKI或功效于同一靶标的差异种TKI，病症可再度得到 优良操纵。该情况表明TKI仍能抑止对其敏锐的肿瘤干细胞亚群。因而，区别不一样的承受药品方式对后期医治尤为重要。 3 结果克唑替尼是继EGFR-TKI类药用以医治EGFR基因突变的NSCLC靶向治疗药物物后又一关键的小分子水靶向治疗缓聚剂，其对含有ALK融合基因呈阳性的NSCLC病患者表明了较好的医学功效。殊不知因为多种多样基本原理造成 的承受药品难题则限定了克唑替尼的医学运用。针对克唑替尼承受药品体制的深入分析将有利于大家改进这类病患者的临床医学结果。大家需要搞清楚，现阶段发生的二代ALK缓聚剂等药品，尽管可以摆脱一代ALK TKI的一部分承受药品难题，可是处理承受药品情况的较好方式 还有待大家对肿瘤异质性的深入分析。药道网给予近期的药物新闻资讯，聚集 印度的全世界海淘药店：赛可瑞为何那么贵。