非甾体雄性激素蛋白激酶(AR)抗剂发售及在研药品简述 。
药道全世界，经济发展找药。
摘 要：恩杂鲁胺在哪儿能购到。序言雄性激素蛋白激酶(androgen receptor，AR)归属于核蛋白激酶(nuclear receptor)超家族，该超家族组员诸多，但在哺乳动物中只存有5种，即黄体铜蛋白激酶、雌激素受体、雄性激素蛋白激酶、激素类药物蛋白激酶和盐皮质激素蛋白激酶。AR包括919种碳水化合物，坐落于人们X性染色体(q11-12)的DNA序列编号。AR由四个结构域构成：氮端融合域(N-terminal domain，NTD)、DNA融合域(DNA binding domain，DBD)、C尾端融合域(C-terminal ligandbinding domain，LBD)和门铰链区(Hinge region，H)(图1)。图1 雄性激素蛋白激酶构造(来源于:Future Med. Chem.2016,8,765-788)临床试验说明，给与前列腺肿瘤(Prostate cancer，PCa)病人外源雄性激素会造成病患者的病况加剧；若根据切除睾丸，降低病患者身体雄性激素水准则会使病况减轻，这说明雄性激素对前列腺肿瘤的发展趋势有关键危害。因为雄性激素在男性前列腺和前列腺肿瘤的发展趋势中起着非常重要的功效，因而AR变成医治PCa的主要靶标。AR抗剂或称抗雄激素药品，是利用抑止AR，阻隔雄性激素充分发挥相对应生物活性，做到治治疗效果果。体外实验确认，AR抗剂能抑止男性前列腺细胞的增殖，并促使其细胞凋亡。初期前列腺肿瘤病患者在运用AR抗剂开展医治后，男性前列腺特异性抗原体水准降低，总体呈现为男性前列腺容积减少、症状有不一样时期的缓解、病患者存活時间提升等。AR抗剂与前列腺肿瘤体细胞内的雄性激素蛋白激酶融合，危害睾酮素及双氢睾酮对蛋白激酶的激话功效。AR抗剂依据化学结构的不一样，可分成甾类类与非甾体类二种。甾类类AR抗剂的表示药品为冰醋酸环丙孕酮(Cyproterone Acetate)，与雄性激素构造类似，该类药包括一个甾类框架，以保障可以融合到蛋白激酶上。甾类类AR抗剂大多数存有肝部毒副作用、影响性欲望、内分泌系统药不良反应，且治治疗效果率较低，进而局限了该类药品临床医学运用。非甾体类AR抗剂类型较多，如比卡鲁胺、恩杂鲁胺等。因非甾体类AR抗剂抗雄激素的活力不错，不会有甾类类药的生长激素样药不良反应，因此 在临床医学上更加常见。文中将正对面市及在研非甾体类AR抗剂开展简易整理。投入市场及临床医学在研非甾体类AR抗剂现阶段，一共查看到投入市场非甾体类AR抗剂4个，临床医学在研10个，详细资料如下所示表：Flutamide氟他胺是第一个非甾体AR抗剂，1967年由Schering Plough企业生成，最初用以抗菌剂，后偶然发现其AR抗剂功效。1983年欧洲地区初次投入市场，1989年英国投入市场。该药自身沒有抗雄激素活力，它是一个前体药物，其抗雄激素活力是因为其类化合物2-甲基氟他胺而致。氟他胺身体之外抗AR活力Ki数值1275nM，2-甲基氟他胺为55nM。2-甲基氟他胺现阶段也正开展前列腺肿瘤医治药品的II期临床实验环节。Nilutamide非甾体AR抗剂尼鲁米特用以前列腺肿瘤的医治，能与雄性激素蛋白激酶相结合而无雄性激素功效，进而阻隔雄性激素与这种蛋白激酶融合，具有抗雄激素功效，其身体之外抗AR活力IC50数值412nM。本产品对雌激素、雌激素和激素类药物蛋白激酶基本上无功效，因而降低了别的激素类药物药不良反应。尼鲁米特是氟他胺构造类似物，为该类第二个投入市场药品。Bicalutamide比卡鲁胺与氟他胺、尼鲁米特一齐被称作第一代非甾体AR抗剂，和尼鲁米特一样，比卡鲁胺也是来源于氟他胺优化结构造成，其身体之外抗AR活力IC50数值160nM。该药由美国王国化工有限责任公司(Imperial Chemical Industries)生物学家于1982年发觉，并在1995年在欧洲国家投入市场市场销售。比卡鲁胺已在全世界80好几个我国投入市场市场销售，是早期运用最普遍的前列腺肿瘤医治药品。因为其优异的安全性特点和实效性，比卡鲁胺被纳入W
HO基本药物文件目录。Enzalutamide恩杂鲁胺为第二代非甾体AR抗剂，其抗AR的效用比比卡鲁胺强多倍，身体之外抗AR活力IC50数值36nM。2012年FDA准许恩杂鲁胺用以用医治已迁移或反复发的晚中后期男士阉割承受前列腺肿瘤。科学研究证实恩杂鲁胺可以竞争融合AR的配位融合域，并抑止AR向细胞质属七和弦，与此同时也可以抑止AR协作蛋白质及AR与DNA的融合。与第一代非甾体AR抗剂一样，恩杂鲁胺也是来源于氟他胺构造母核提升而得。恩杂鲁胺是对AR有相对高度感染力的先导化合物RU59063开展构造更新改造及提升得到的理想化药品分子结构。ApalutamideApalutamide(别名ARN-509)是由Aragon制药业产品研发的一款小分子水第二代非甾体AR抗剂，其身体之外抗AR活力IC50数值16nM。强生公司在2013年8月进行十亿美金(6.五亿美金订金，3.五亿美金里程数金)回收Argon企业，得到了后面一种主推的前列腺肿瘤药品Apalutamide，做为对自身前列腺肿瘤产品系列的填补。Apalutamide是第二代雄性激素受体拮抗剂，与恩杂鲁胺具备同样的作用机制，且构造也比较类似，在I/II期分析中展示了较好的市场前景，现阶段处在III期临床医学环节。DarolutamideDarolutamide(别名ODM-201)由Orion原研药，后与德国拜耳一同研制的非甾体AR抗剂，用以医治阉割抑制作用前列腺肿瘤。现阶段处在III期临床医学环节。该药品身体之外抗AR活力IC50数值26nM。Proxalutamide普克鲁胺(Proxalutamide，别名GT0918)是苏州市开拓药业开发设计的AR抗剂，是根据恩杂鲁胺优化结构获得的新式化学物质。该药的化学结构与恩杂鲁胺相较为拥有好几处更改。与恩杂鲁胺及比卡鲁胺对比，普克鲁胺身体之外AR靶向治疗活力高些。该药品现阶段处在II期临床医学环节。TRC-253非甾体AR抗剂TRC-253为恩杂鲁胺类似物，由Janssen企业发觉，后受权TRACON Pharmaceuticals企业开展全世界开发设计，现处在II期临床医学环节。ONC1-13BONC1-13B是由Alla Chem产品研发的AR抗剂，身体之外抗AR活力IC50数值30nM，为恩杂鲁胺类似物。现处在临床医学II期，用以医治前列腺肿瘤。EPI-001Essa Pharma开发设计的AR抗剂类前列腺治疗药品EPI-001，现阶段已经开展II期临床实验。EPI-001阻隔AR NTD的反式激话，与AF-1地区相互之间功效，抑止与AR的蛋白-蛋白相互之间功效，并降低AR与雄性激素效用元器件在靶遗传基因上的相互功效。在LNCaP体细胞中，EPI-001抑止雄性激素依赖感和雄性激素不依赖感(OCM-诱发的)细胞的增殖，与此同时EPI-001也会做为PPAR-γ调理剂，造成 雄性激素蛋白激酶表述和活力被抑止，进而抑止前列腺肿瘤細胞的生长发育。APC-100APC-100最开始由Colby Pharmaceutical产品研发，以后受权给Adamis Pharmaceuticals。现处在临床医学II期，用以医治前列腺肿瘤。SHR-3680SHR-3680由江苏恒瑞产品研发，处在临床医学II期，用以医治前列腺肿瘤。尚未查看到构造有关信息。TAS-3681TAS-3681是由Taiho Pharmaceutical产品研发的AR抗剂类医治药品，用以医治迁移扩散性阉割抑制作用前列腺肿瘤，处在I期临床医学。HC-1119HC-1119系成都市海创医药自主研发的前列腺肿瘤药品，归属于AR抗剂，能在靶机构内与AR融合，阻隔二氢睾丸素与AR融合，抑止靶机构摄入睾
丸素，进而具有抗雄激素和抑止前列腺肿瘤体细胞增加的功效。HC-1119现由成都市海创医药和海思科合作开发，现阶段处在I期临床医学环节。未来展望前列腺肿瘤(PCa)是男人生殖系统软件最普遍的癌病，在欧洲国家，造成男士过世的恶性肿瘤中，PCa排在前三位。非甾体AR抗剂防止了以前甾类类AR抗剂普遍的生长激素样慢性毒药不良反应，拓展了医学运用。现阶段一共有十余个非甾体AR抗剂投入市场及在研，在其中氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特为第一代非甾体AR抗剂，恩杂鲁胺为第二代商品。已投入市场非甾体类AR抗剂关键缺点为：因为AR基因突变非常容易产生，长期性采用该类商品后很容易造成承受病理性，乃至使抗剂变成抑制剂。伴随着诸多新的非甾体类AR抗剂发生，及其对以上问题的【关心大家请加微信好友：yaodaoyaofang 】，事后此靶标药品开发设计将更加完善。参考文献：1.W Gao，CE Bohl，JT Dalton. Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor.Chem.Rev. 2005，105，3352-3370;2.M Zuo，X Xu，T Li，etal.Progress in the mechanism and drug development of castration-resistant prostate cancer. Future Med. Chem.2016，8，765-788;3.PM Levine，MJ Garabedian，K Kirshenbaum. Targeting the Androgen Receptor with Steroid Conjugates. J. Med.Chem. 2014，57，8224-8237;4.药渡数据信息；5.Thomson Reuters Cortellis数据信息。【药道网】恩杂鲁胺网上代购。印度的全世界海淘药店：恩杂鲁胺吃多长时间合理。
