研究发现CAR T细胞治疗在依鲁替尼不成功后的高危败血症病人中相对高度合理 。
依鲁替尼 亿珂摘 要：ibrutinib中文名。
编译程序：陶白 来源于：恶性肿瘤新闻资讯漫性网织红细胞败血症（CLL）病患者依鲁替尼医治错误后，选用CAR-T体细胞滴注医治的功效和安全防护特点如何？英国马尔基哈钦森癌症研究所临床医学发展部Cameron J. Turtle博士研究生对于此事开展了一项科学研究，结果显示，CD19 CAR-T细胞治疗在依鲁替尼不成功后的高风险CLL病患者中相对高度合理。結果于7月17日线上发布在《JCO》上。【环境和目地】漫性网织红细胞败血症是最普遍的成年人败血症。近期，英国食品药品安全监管准许了一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）缓聚剂依鲁替尼，作为反复发和不易治CLL的起始医治及之后的一线医治。尽管依鲁替尼的总回复率（ORR）较高，可是彻底回复（CR）率较低，而且产生病症发展的病患者具备较短的生活時间。一项分析表明，在其中位总存活時间（OS）仅为3个月。针对不易治B体细胞亚急性中性粒细胞败血症（ALL）和非霍奇金淋巴肿瘤（NHL）病患者，网织红细胞删掉性有机化学治疗法后开展CD19非特异嵌合体抗原受体T（CAR-T）体细胞滴注，早已使它们形成了较高的回复率。一项中小型科学研究表明，CD19 
CAR-T体细胞滴注可导致CLL病患者长久减轻，可是分析中的病患者以往未进行过依鲁替尼医治。该项科学研究，致力于评定以往依鲁替尼医治错误后的CLL病患者，应用CD19 CAR-T体细胞滴注医治的安全性特点和可行性分析。【方式】这也是一项I/II期开放式临床试验。CAR-T体细胞的滴注使用量水准（DL）为：DL1（2×105CAR-T体细胞/kg）、DL2（2×106CAR-T体细胞/kg）和DL3（2×107CAR-T体细胞/kg）。CLL病患者的入组规范为，抗CD20抗原和氟达拉滨（Flu）或苯达莫司汀医治不成功。网织红细胞删掉性有机化学治疗法由环磷酰胺（Cy）、Flu或Cy Flu构成，有机化学治疗法后滴注CAR-T体细胞。淋巴结节回复根据国际性漫性网织红细胞败血症调研组（IWCLL）规范明确。网织红细胞删掉性有机化学治疗法前和CAR-T体细胞滴注后4周时获得骨髓活检。应用国立大学癌症研究室欠佳(过虑词)普遍毒副作用规范对毒副作用开展等级分类。【結果】病患者特点：科学研究入组了24例病患者（负相关年纪61岁；范畴，40~73岁）。网织红细胞删掉性有机化学治疗法前，具备脊髓出现异常B体细胞的病患者百分数的中位值为61.6%（范畴：0%~96%）。23例病患者具备淋巴结节病，2例具备神经中枢疾病。开展CT和PET查验的15例病患者中，有14例具备氟脱氨葡萄糖水（FDG）疯狂病。在接纳包括Flu和利妥昔单抗的治疗方法后，23例病患者发生不易治或重反复性病症。1例苯达莫司汀 利妥昔单抗医治的病患者发生医治不成功。全部病患者都受到了依鲁替尼医治（负相关医治時间，13个月；范畴，0.75~39个月），在其中19例病患者接纳依鲁替尼医治时间范围发生病症进度，3例病患者对依鲁替尼不耐受。9/19例病症发展的病患者中，查验到与依鲁替尼承受药品有关的基因突变（47%；BTK，7例；PLCG2，2例）。网织红细胞删掉性有机化学治疗法和CD19 CAR-T体细胞滴注：4例病患者CAR-T体细胞滴注的摄入量水准为DL1，19例为DL2，1例为DL3。原始再分期付款后，6例病症不断或反复发的病患者接纳了第二周期时间的网织红细胞删掉性有机化学治疗法和CAR-T体细胞滴注。身体CAR-T体细胞最高值与血夜中出现异常B体细胞肯定记数、脊髓出现异常B体细胞百分数、网织红细胞删掉性有机化学治疗法前恶性肿瘤横截面积中间有着正相关联性；FDG疯狂病病患者中，CAR-T体细胞增加和CAR-T体细胞较大规范摄取值中间具备负相关联性。≥6个月时，定量分析聚合酶链反应查验到全部病患者的血夜上都具备CAR-T体细胞（见图1）。图1：血浆中CAR-T体细胞最高值与逐渐网织红细胞删掉性有机化学治疗法前恶性肿瘤压力的相关联性毒副作用评定：大部分病患者发生了预测分析期待的网织红细胞删掉性有机化学治疗法有关的毒副作用。20/24例病患者发生细胞因子释放出来综合症（CRS），在其中的18例为1~2级，1例为4级，1例为5级。8/24例病患者发生神经系统毒副作用，在其中的2例为1~2级，5例为3级，1例为5级。全部产生神经系统毒素的病患者也发生了CRS。2例病患者必须重症监护室，在其中的1例在滴注2×106CAR-T体细胞/kg后产生造成了巨大神经系统毒副作用。别的病患者的神经系统毒副作用可逆性。与CRS和神经系统毒副作用有关的因素：单自变量剖析中，CAR-T体细胞滴注后的第一个48个小时内，产生≥2级神经系统毒素的病患者具备较高的γ-影响和白细胞介素-10水准。逐渐多元线性回归剖析中，也体现出了γ-影响（P=0.034）和白细胞介素-10（P=0.045）与≥2级神经系统毒副作用中间的相关联性（见图2）。图2：与CRS和神经系统毒副作用有关的因素淋巴结节回复率：CAR-T体细胞滴注后4周，IWCLL规范确认的总回复率（包含彻底回复（CR）和/或一部分回复（PR））为71%（17/24）。20例病患者接纳了Cy Flu的网织红细胞删掉性有机化学治疗法，并以较大承受使用量（≤2×106CAR-T体细胞/kg）或下列接纳了CD19 CAR-T体细胞滴注。依据IWCLL影象规范，在其中19例病患者在 CAR-T体细胞滴注后4周时，淋巴结节回复率为74%（14/19；95% CI，49%~91%），CR率是21%（4/19），PR率是53%（10/19）。与医治不成功对比，淋巴结节回复与较为长的无进度存活時间（PFS）和总存活時间（OS）有关；完成PR的病患者，其PFS和OS非劣效于完成CR的病患者（见图3）。图3：与CAR-T体细胞滴注回复有关的因素IGH编码序列与PFS和OS：15/17例（88%）CAR-T体细胞滴注前脊髓累及的病患者在CAR-T体细胞滴注后，流式细胞仪查验表明，脊髓变病彻底消除。12例病患者经深层IGH转录组测序，在其中7例病患者（58%）的脊髓中未查验到恶变IGH编码序列。IWCLL规范明确具备回复的CLL病患者中，脊髓中无恶变IGH复制与CAR-T体细胞免疫疗法后100%的无进度存活概率和总存活概率有关（负相关随诊6.6个月）。IWCLL规范确认的淋巴结节PR或CR病患者中，无进度存活概率类似（见图4）。图4：IGH编码序列与PFS和OS中间的相关联性【结果】CD19 CAR-T体细胞滴注在依鲁替尼医治错误后的高风险CLL病患者中相对高度合理。【评价】具备繁杂体细胞细胞生物学的反复发和/或不易治CLL病患者中，依鲁替尼医治后具备较短的预测分析期待存活時间。此研究表明，CAR-T体细胞滴注4星期过后，仅依据恶性肿瘤尺寸而太早的对病症再分期付款，并并不是愈后的最好是决策因素。必须完成另外的分析来明确，例如IGH转录组测序、PET影象或
CAR-T体细胞免疫疗法后延迟时间再分期付款等对策，能鉴别可从附加的CAR-T体细胞滴注中获利进而改进结果的病患者。尽管脊髓病症对CAR-T医治相对高度回复，但并不普遍彻底消除淋巴结节病，这说明恶变淋巴结节自然环境很有可能存有不利于CAR-T体细胞侵润和/或作用的因素。本科学研究表明，恶性肿瘤压力与CAR-T体细胞增加、CRS和神经系统毒副作用有关。因而，调节与恶性肿瘤压力有关的CAR-T体细胞滴注使用量将进一步改进CLL病患者的结果。论文参考文献Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells After Failure of Ibrutinibhttp://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.72.8519【依鲁替尼 亿珂】药道全世界，助推性命。印度的全世界海淘药店：依鲁替尼使用说明汉化版。
