帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑一线治疗晚期乳腺癌

2022年10月12日18:56:2136
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这项针对 42 名日本绝经后雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性 (ER+/HER2-) 晚后期乳腺癌患病者的单臂、开放标签、II期研究评估了治疗效果、安全特性和药代动力学一线帕博西尼(palbociclib)(125 毫克,每日一次,3 周开/1 周停)与来曲唑(2.5 毫克,每日一次)共同给药。研究者评估的 1 年无进展生存期 (PFS) 几率的主要终点为 75.0%(90%CI ,61.3%-84.4%),远远超过 90%CI支持治疗效果的 40% 下限。中位医治时间为 438 天。在次要治疗效果指标中,中位PFS未高达(95%CI,16.7:不可估计),17/42 (40.5%) 患病者有客观反应,36/42 (85.7%) 保持疾病控制,27/42 (64.3%) 保持随访向上。未高达中位总生存期,1 年生存几率为 92.9%(95%CI,79.5%-97.6%)。6 名患病者亚组的强化药代动力学结果显示,在给药间隔内,palbociclib 稳态平均血浆浓度-时间曲线下面积 [τ] 和平均最大血浆浓度区别为 1979 ng·h/mL 和 124.7 ng/mL.对于第 1 和第 2 周期的第 15 天血浆样本,患病者体内平均谷浓度的几何平均值为 90.1 ng/mL.最常见的医治相关不良事件是中性粒细胞降低症(100%)和口腔炎(73.8%)。医治相关发热性中性粒细胞降低1例。毒性通常能够通过剂量调整和/或医疗医学护理来耐受和控制。一线帕博西尼(palbociclib)加来曲唑医治的有效性和安全特性在日本绝经后初治ER+/HER2- 晚后期乳腺癌患病者中得到支持。

在这项针对 ER+/HER2- ABC 绝经后日本女性的开放标签 II 期研究中,每天 125 毫克 帕博西尼(palbociclib)(3/1 方案)联合每天 2.5 毫克 来曲唑的一线医治可实现 1 年 PFS在 2016 年 3 月 4 日的初始数据截止时,几率为 75.0%(90% CI,61.3%‐84.4%)。因此,观察到 palbociclib 加来曲唑的预测期望治疗效果,因为 90% CI 的下限超过 40%。在 2016 年 10 月 31 日晚些时候的数据截止时,1 年 PFS 几率为 75.6%(90% CI,62.4%-84.7%)。本研究中的 1 年 PFS 几率与 PALOMA-1 和 PALOMA-2 研究的结果相似。PALOMA-1 研究中患病者的中位 PFS 为 20.2 个月(95% CI,13.8-27.5),PALOMA-2 试验中位随访时间区别为 29.6 个月和 23 个月后为 24.8 个月(22.1-NE)。本研究的主要截止日期(2016 年 3 月 4 日)或增加截止日期(2016 年 10 月 31 日)未高达中位 PFS,但 95% CI 的下限区别为 16.7 和 21.7 个月各自的截止日期。在比较长时间的随访后,将进一步评估本研究的治疗效果数据。

在当前研究中,亚组分析为基线特点和研究医治特点对 PFS 的影响提供了有价值的见解。非内脏转移扩散患病者与内脏转移扩散患病者、新发转移扩散性疾病或无病间隔 > 12 个月与≤12 个月的患病者的一年 PFS 几率更高。对于中位 PFS,样本量可能排除了按无病间隔进行亚组分析的结论性结果。在 PALOMA-2 患病者的亚组分析中观察到类似的趋势,表明新发转移扩散性疾病或疾病间隔 > 12 个月具有良好的效果。在 PALOMA-2 中,一项亚组分析表明,无论基线特点怎样,包括疾病部位或无病间隔时间,palbociclib 加来曲唑均可改善 PFS。在这项日本研究中,需要降低医治剂量的患病者与不需要降低医治剂量的患病者的 Kaplan-Meier 图相似,这表明主要从 125 到 100 mg的帕博西尼(palbociclib)剂量降低似乎不影响治疗效果。由于这些数据还不成熟,当有更多的随访数据可用时,将进一步研究降低剂量的影响。

在 Ki-67 阳性(乳腺癌细胞增殖的预后生物标志物)的亚组分析中,基线时 Ki-67 阳性细胞≤20% 的患病者与 Ki-67 >20% 的患病者相比,中位 PFS 增加阳性细胞,支持该生物标志物在乳腺癌患病者中的预后价值。在 PALOMA-2 中,以 15% 或 20% 为临界值的 Ki-67 指数值并未显示使用帕博西尼(palbociclib)加来曲唑的患病者组 PFS 更好或更差。

在最初的数据截止时,40.5% 的患病者对医治有客观反应,并且未高达中位 DOR。这些发现区别与 PALOMA-1 和 PALOMA-2 试验中 43% 和 42% 的客观反应相当。此外,当前研究中疾病控制的患病者比例(85.7%)与 PALOMA-1(81%)和 PALOMA-2(84.9%)相似。

在目前的研究中,截至 2016 年 3 月 4 日,中位 OS 也未高达。1 年生存几率为 92.9%,仅报告 3 例去世,大多数患病者在数据时仍处于随访程度隔断。总体而言,目前 II 期研究在日本绝经后 ER+/HER-ABC 女性中接受一线帕博西尼(palbociclib)加来曲唑的治疗效果数据与在非日本患病者中进行的 2 项大型 PALOMA-1 和 PALOMA-2 试验的数据一致,或主要是非日本患病者。

当与来曲唑共同给药时,在当前研究中对 6 名日本患病者进行的完整 PK 分析显示 PK 曲线与非日本患病者的 PALOMA-1 研究中报告的非常相似。在第 1 周期和第 2 周期的第 15 天,所有患病者的血浆 palbociclib的 C谷区别为 89.4 和 86.8 ng/mL。这些数据与本研究 I 期部分的探索性结果高度一致,当与来曲唑共同给药时,在第 1 周期和第 2 周期的第 8 天多次口服给药后,血浆 palbociclib C谷值为 72.8 ng/mL。在 PALOMA-1 的 II 期部分,C波谷在第 1 周期和第 2 周期的第 14 天血浆 palbociclib 的浓度区别为 63.5 和 62.4 ng/mL,共同表明日本患病者的血浆帕博西尼(palbociclib)平均 C谷值似乎略高;然而,本研究中血浆 C谷的分布与 PALOMA-1 重叠。

在目前的研究中,帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑的耐受性良好。常见的 AE 是单纯性中性粒细胞降低症,AE 能够通过实施帕博西尼(palbociclib)剂量中断或降低和/或标准药品医治来控制。这些发现与 palbociclib 在非日本晚后期 ER+/HER2- 乳腺癌和其他实体瘤患病者中的已知安全特性概况一致,并且与本研究在日本的 I 期部分的发现相似耐心。

总之,帕博西尼(palbociclib)加来曲唑的一线医治是有效的,并且在患有晚后期 ER+/HER2- 乳腺癌的绝经后日本女性中,AE 是可控的。帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑应被视为该人群日本患病者的一线医治选择。

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