Leukemia:如何利用促进癌细胞生长转移的代谢过程抑制癌细胞?

Leukemia:如何利用促进癌细胞生长转移的代谢过程抑制癌细胞?
 

癌细胞的代谢状态会产生控制细胞增殖的信号。德国生物学家、诺奖得主Otto H. Warburg在1920s就发现肿瘤细胞可以从根本上改变其代谢状态,这个过程叫做Warburg效应,这个效应一直没被重视,直到最近的肿瘤研究才发现这个效应对恶性肿瘤的形成至关重要。Richard Moriggl及其同事在Leukemia上发表文章表示:促癌因子STAT5可以整合促进致癌转化的代谢信号。因此这些来自路德维希玻尔兹曼癌症研究所的研究人员也许发现了一个治疗癌症的新靶标。

 

STAT5控制血细胞的成熟及分化。它在血细胞发展过程中被酪氨酸磷酸化激活,可以随意控制一些基因的开关。正常细胞中STAT5的活化是很短暂的,但是依赖STAT5的癌细胞则会通过长期磷酸化产生持续的STAT5激活信号,这会导致STAT5控制的基因表达发生改变,从而导致细胞不受控制的分裂,最终导致依赖STAT5的白血病。

肿瘤细胞代谢改变

为了生存,细胞不仅需要能量,还需要“建筑材料”,而复杂的代谢过程为细胞提供了生长和分裂必需的物质。健康细胞代谢过程很平衡,大多数糖被代谢产生二氧化碳和能量。但是癌细胞的代谢平衡被打破,糖类不再完全氧化产生能量,而是生成癌细胞快速生长分裂需要的中间产物。

药明康德副总裁冀群升专访:肿瘤免疫药物研发和转化

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白血病因子STAT5依赖糖类

糖分子UDP-GlcNAc是细胞能量供应的标记物,如果细胞营养充足,这个分子含量就很高,可以告诉细胞“油箱中燃料充足”。一个特殊的酶(OGT)可以将这个分子粘附在各种蛋白上,从而控制代谢过程。“我们正在研究STAT5,它的T92位点可以被GlcNAc标记,通过基因工程,我们生成了一种STAT5的变异体,它不会被贴上GlcNAc标签,因此可以用于研究STAT5对癌基因的影响。可以这样说,这个变异体很盲目,它会使细胞永远都感觉处于“饥饿”状态。”研究论文第一作者Patricia Freund说道。

可能导致新疗法的发现

现在研究人员发现STAT5变异体在没有GlcNAc标记的情况下不会持续发生酪氨酸磷酸化。因此细胞缺失转化为癌细胞需要的持续激活信号。“如果油箱是空的,细胞就不能分裂。” Moriggl解释道。营养丰富的信号(如高浓度的UDP-GlcNAc)是致癌信号通过STAT5到达细胞核的前提条件。“因此我们想办法欺骗癌细胞让它以为营养不足,那么我们就可以关闭STAT5。我们将和我们的合作伙伴一起进行实验确定这个策略是否具有治疗癌症的潜力。” Moriggl如是说。(生物谷Bioon.com)

原文出处:

P Freund et al. O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies, Leukemia (2017). DOI: 10.1038/leu.2017.4

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南亚先生
  • 本文由 发表于 2020年1月1日13:17:49
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